EGFR — Epidermal büyüme faktörü reseptörü

EGFR (epidermal growth factor receptor, epidermal büyüme faktörü reseptörü), hücre zarında oturan ve dışarıdan gelen büyüme sinyalini hücrenin içine taşıyan bir tirozin kinaz reseptörüdür. Geni mutasyona uğradığında reseptör sinyal beklemeden sürekli açık kalır ve hücre durmadan bölünür. Bu tablo en çok küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (NSCLC, Türkçe kısaltmasıyla KHDAK) görülür. EGFR mutasyonu, akciğer kanserinde ağızdan alınan hedefli tedavinin en büyük pazarını yaratır. Yalnızca AstraZeneca’nın Tagrisso’su 2025’te 7,25 milyar dolar sattı. Dragonomi notlarında terim çoğunlukla HUTCHMED’in savolitinib çalışmaları ve osimertinib sonrası direnç tedavisi bağlamında geçer.

EGFR nedir ve nasıl çalışır

EGFR üç parçalı bir proteindir. Dış parça hücrenin dışında durur ve EGF (epidermal büyüme faktörü) gibi sinyal moleküllerini, yani ligandları yakalar. Orta parça zarı bir kez delip geçer. İç parça ise bir kinaz, yani başka proteinlere fosfat grubu takan bir enzimdir.

Normalde reseptör kapalıdır. Ligand dış parçaya bağlanınca reseptör başka bir EGFR ya da aynı ailenin başka bir üyesiyle eşleşir. Bu eşleşmeye dimerleşme denir. Eşleşen iki reseptörün iç parçaları birbirini fosforiller. Fosfatlanan bölgeler hücre içindeki aktarıcı proteinlere iniş pisti olur. Sinyal oradan iki ana yola dağılır. RAS-RAF-MEK-ERK yolu hücreye bölünme emri verir. PI3K-AKT yolu ise hücreyi ölümden korur.

EGFR sağlıklı dokuda da çalışır. Deride, saç köklerinde, tırnak yatağında ve bağırsak yüzeyinde boldur. EGFR’yi baskılayan ilaçların en bilinen yan etkilerinin sivilce benzeri döküntü, tırnak çevresi iltihabı ve ishal olması bundandır.

Kanser EGFR’yi iki yoldan kullanır. Birincisi mutasyondur. Kinaz bölgesindeki küçük bir değişiklik reseptörü ligand olmadan açık tutar. Akciğer kanserindeki EGFR hikâyesi budur. İkincisi aşırı ifadedir (overexpression), yani reseptörün normalden çok fazla üretilmesidir. Kolorektal ve baş-boyun kanserlerinde reseptör mutasyonsuz ama çok sayıda bulunur. Orada setuksimab ve panitumumab gibi reseptörü dışarıdan kapatan antikorlar kullanılır. Bu madde ağırlıkla birinci yolu, yani mutasyonlu akciğer kanserini anlatır.

EGFR, küçük harfle başlayan eGFR (estimated glomerular filtration rate, tahmini glomerüler filtrasyon hızı) ile karıştırılmamalıdır. Böbrek işlevini ölçen eGFR bu maddenin konusu değildir.

Mutasyon türleri ve kimde görülür

EGFR mutasyonları tek tip değildir ve ilaçların etiketi mutasyon türüne göre bölünür. Yayımlanmış derlemelere göre iki "klasik" mutasyon tüm EGFR mutasyonlarının büyük bölümünü oluşturur. Ekzon 19 delesyonu (ex19del), kinaz bölgesinde birkaç amino asidin silinmesidir ve EGFR mutasyonlarının yaklaşık %45-50’sini oluşturur. L858R, ekzon 21’de tek bir amino asidin değişmesidir ve payı yaklaşık %40-45’tir. Geri kalan %10-15’lik dilimde G719X, L861Q ve S768I gibi seyrek mutasyonlar bulunur.

Ekzon 20 insersiyonları (ex20ins) ayrı bir alt gruptur. Bu mutasyonlarda reseptörün ilaç cebi daralır ve klasik TKI’lar işe yaramaz. Bu yüzden ekzon 20 kendine ait ilaçları ve onay yolu olan bir niş pazardır. Son yıllarda bir başka grup da ayrı bir kategori olarak tanımlandı. PACC (P-loop and αC-helix compressing, P-halkası ve αC-sarmalını sıkıştıran) mutasyonları, kinazın bu iki yapısal bölgesini sıkıştıran seyrek mutasyonları bir araya toplar.

Coğrafya pazarın büyüklüğünü belirler. Yayımlanmış derlemelere göre EGFR mutasyonu Beyaz KHDAK hastalarında %10-15, Doğu Asyalı hastalarda %30-50 oranında görülür. ESMO Asya 2020’de sunulan ve Asya verilerini birleştiren bir analizde oran %49,1, küresel ortalama ise %11,9 çıktı. Mutasyon sigara içmeyenlerde, kadınlarda ve adenokarsinom alt tipinde daha sık görülür. Bu dağılım Çin, Japonya ve Kore’yi EGFR ilaçlarının en kalabalık hasta havuzu yapar.

Mutasyonun bulunması teste bağlıdır. Tümör dokusundan yeni nesil dizileme (NGS) en kapsamlı yoldur. Kandan alınan sıvı biyopsi, yani dolaşımdaki tümör DNA’sı (ctDNA) testi daha hızlıdır ama her değişikliği yakalamaz. Test edilmeyen hasta ilaç da alamaz. Bu yüzden test oranı EGFR ilaçlarının satışını doğrudan etkiler.

EGFR-TKI

EGFR-TKI (EGFR tirozin kinaz inhibitörü), reseptörün iç parçasındaki ATP cebine oturarak kinazı susturan küçük moleküllü ilaçtır. Hap olarak alınır. Mutasyonlu reseptör bu ilaçlara normal reseptörden daha duyarlıdır. İlacın tümörü vurup sağlıklı dokuyu görece koruduğu tedavi penceresi bu farktan doğar.

İlaçlar üç kuşağa ayrılır. Birinci kuşak gefitinib ve erlotinib cebe geri dönüşlü bağlanır. Çin’de bu kuşağa ikotinib de eklendi. İkinci kuşak afatinib ve dakomitinib cebe kalıcı bağlanır ve ailenin diğer üyelerini de vurur. Daha güçlüdür ama döküntü ve ishal daha ağırdır. Birinci kuşak ilaçlara karşı en sık direnç nedeni T790M adlı ikinci bir mutasyondu. T790M ilacın cebe girmesini zorlaştırıyordu.

Üçüncü kuşak bu sorunu çözmek için tasarlandı. AstraZeneca’nın osimertinib’i (Tagrisso) reseptörün 797. sırasındaki sistein amino asidine kovalent, yani kalıcı kimyasal bir bağla tutunur. T790M’li reseptörü de vurur ve normal reseptörü görece korur. Beyne geçişi de önceki kuşaklardan iyidir. Bu önemlidir, çünkü EGFR mutasyonlu hastalarda beyin metastazı sıktır. Osimertinib önce T790M direncinde, ardından birinci basamakta standart oldu. Aynı kuşakta Kore’den Yuhan’ın lazertinib’i, Çin’den Hansoh’un aumolertinib’i, Allist’in furmonertinib’i (ABD’de firmonertinib) ve befotertinib bulunur.

Fiyat bu kuşakla birlikte sıçradı. BioCentury verisine göre Tagrisso’nun ABD liste fiyatı 2015’teki çıkışta aylık 12.750 dolardı. Prime Therapeutics 2019 itibarıyla birinci basamakta yıllık maliyeti yaklaşık 177.152 dolar olarak hesapladı.

Tedavi yolu kabaca dört adımdır. Tanı ve mutasyon testinden sonra hasta birinci basamakta osimertinib ya da bir kombinasyon alır. Tümör ortalama bir buçuk ila iki yıl sonra dirençle yeniden büyür. Direnç anında mümkünse yeniden biyopsi yapılır. Eşleşen bir hedef yoksa ikinci basamağın kabul görmüş standardı platin ve pemetrekset kemoterapisidir. Tedavi basamağı kavramı EGFR pazarını okumanın ana eksenidir.

Osimertinib ameliyat sonrası (adjuvan) tedaviye de girdi. ADAURA çalışmasında ameliyat edilmiş evre IB-IIIA hastalarda üç yıllık osimertinib, Amerikan Klinik Onkoloji Derneği’nin (ASCO) 2023 kongresinde açıklanan sonuçlara göre beş yıllık sağkalımı %78’den %88’e çıkardı (HR 0,49). Ancak bu analizde 682 hastadan yalnızca 124’ünde olay yaşanmıştı, yani veri olgunluğu %18’di. Ameliyat öncesi ve sonrası kullanım, erken evrede test oranını ilaç satışının yeni bir sürücüsü yaptı.

HER3

HER3 (ERBB3), EGFR ile aynı ailenin üçüncü üyesidir. Ailedeki dört reseptör içinde bir istisnadır, çünkü kinaz bölgesi neredeyse işlevsizdir. Tek başına sinyal üretemez. Bir EGFR ya da HER2 ortağıyla eşleştiğinde ise ailenin en güçlü PI3K-AKT tetikleyicisi olur. İç parçasında PI3K’nın tutunabileceği çok sayıda nokta vardır. Bu yol hücreye hayatta kalma sinyali verir.

HER3’ün EGFR hikâyesindeki rolü dirençtir. EGFR-TKI ile baskılanan tümör, sinyali HER3 üzerinden dolaştırarak yaşamaya devam edebilir. HER3’ün yüzeyde artması bu kaçış yollarından biri olarak tanımlandı. Ancak HER3’ün kinazı olmadığı için onu bir TKI ile kapatmak mümkün değildir.

Bu nedenle ilaç geliştiriciler HER3’ü bir anahtar yerine adres olarak kullanmaya yöneldi. Bir ADC (antikor-ilaç konjugatı), HER3’ü tanıyan antikora hücre zehri bağlar. Antikor hücreye girer, zehir içeride serbest kalır. Bu yaklaşımda HER3’ün tümör yüzeyinde bulunması yeterlidir. Daiichi Sankyo’nun patritumab deruxtecan’ı (HER3-DXd) bu fikrin ilk büyük sınavı oldu. İkinci yol iki hedefi birlikte tanıyan bispesifik antikor temelli ADC’lerdir. SystImmune’un iza-bren’i EGFR ve HER3’ü aynı anda tanır. İki ilacın sonuçları aşağıdaki "HER3 hedefli ilaçların sınavı" bölümünde anlatılır.

Klinik sonuçlar nasıl okunur

EGFR haberleri neredeyse her zaman birkaç klinik ölçüyle gelir.

Medyan PFS (progresyonsuz sağkalım), hastaların yarısında hastalığın ilerlediği ya da hastanın öldüğü süredir. Medyan OS (overall survival, genel sağkalım), hastaların yarısının hayatını kaybettiği süredir. OS en sağlam ölçüdür ama ölçülmesi yıllar alır. PFS daha erken gelir, ancak her zaman sağkalıma dönüşmez. HR (hazard ratio, risk oranı), deney kolundaki olay riskinin kontrol koluna oranıdır. Örneğin OS’de 0,77’lik bir risk oranı, ölüm riskinin %23 düşük olduğu anlamına gelir. 1’e yaklaşan değer fark olmadığını gösterir. Risk oranının yanındaki %95 güven aralığı (GA) 1’i içeriyorsa sonuç istatistiksel olarak anlamlı sayılmaz. Aynı bilgiyi p değeri de verir. p değeri genellikle 0,05’in altındaysa fark anlamlı kabul edilir.

Yanıt oranı (objektif yanıt oranı, ORR), tümörü belirli bir ölçüde küçülen hastaların payıdır. Yanıt süresi (DoR) bu küçülmenin ne kadar sürdüğünü gösterir. Tek kollu çalışmalarda karşılaştırma kolu olmadığı için başarı, önceden belirlenmiş bir eşik oranla ölçülür. Bu eşiğe sıfır hipotezi oranı denir, yani ilacın işe yaramadığı varsayımında beklenen orandır. FDA bu tür verilere dayanarak hızlandırılmış onay verebilir. Bu onay, sonucu doğrulayacak randomize bir Faz 3’ün tamamlanması koşuluna bağlıdır.

İki kavram daha önemlidir. Veri olgunluğu, analiz anında beklenen olayların ne kadarının gerçekleştiğini gösterir. Olgunluğu düşük bir OS sonucu sonradan değişebilir. Çapraz geçiş ise kontrol kolundaki hastaların ilerlemeden sonra deney ilacına ya da benzer bir ilaca geçmesidir. Çapraz geçiş hastaya yarar sağlar ama iki kol arasındaki OS farkını sulandırır. FDA bir başvuruyu reddettiğinde gerekçelerini sıraladığı bir ret mektubu (CRL, complete response letter) yollar. Şirketler başvurularını kendileri de geri çekebilir. Bu süreç NDA ve BLA maddesinde anlatılır.

FLAURA2 ile MARIPOSA

2024’ten bu yana birinci basamakta tek ilaç yerine iki ilaç dönemine geçildi. İki rakip rejim de osimertinibi kontrol kolu olarak kullandı. AstraZeneca’nın FLAURA2 çalışması osimertinibe platin ve pemetrekset ekledi. Johnson & Johnson’ın MARIPOSA çalışması ise osimertinib yerine amivantamab ve lazertinib çiftini koydu. FDA lazertinib ve amivantamab kombinasyonunu Ağustos 2024’te onayladı. Çin ilaç kurumu NMPA, FLAURA2 rejimini Haziran 2024’te onayladı.

FLAURA2 rakamları New England Journal of Medicine (NEJM) dergisinde 2023’te yayımlanan PFS sonuçlarından ve AstraZeneca’nın Eylül 2025’te Dünya Akciğer Kanseri Konferansı’nda (WCLC) açıkladığı nihai OS analizinden gelir. MARIPOSA rakamları J&J’nin Avrupa Akciğer Kanseri Kongresi (ELCC) 2025’te sunduğu nihai OS sunumundan alınmıştır.

Tabloda ilk göze çarpan, iki kontrol kolunun neredeyse aynı olmasıdır. Osimertinib tek başına FLAURA2’de 37,6 ay, MARIPOSA’da 36,7 ay medyan OS verdi. OS risk oranları da birbirine çok yakın, 0,77 ve 0,75. Bu benzerlik dolaylı karşılaştırmayı akla yatkın kılar ama kanıtlamaz. İki rejimi doğrudan karşılaştıran bir randomize kontrollü çalışma yoktur. Hasta toplulukları da beyin metastazı ve Asyalı hasta payı gibi açılardan farklıdır.

İkinci ayrıntı veri olgunluğudur. FLAURA2’nin nihai OS analizi Haziran 2025 veri kesiminde hastaların yalnızca %57’sinde olay görülmüşken yapıldı. Medyan OS’nin dört yıla yaklaştığı ilk küresel Faz 3 olarak anıldı. Üçüncü ayrıntı alt gruptur. L858R mutasyonlu hastalarda FLAURA2 farkı 38,1 aya karşı 32,4 ay kaldı (HR 0,76). L858R hastalarının genel olarak daha kötü seyrettiği biliniyordu. Kombinasyon bu grupta mutlak süreyi yaklaşık altı ay uzattı ama dört yıla taşımadı.

Seçimde yan etki ve uygulama biçimi çoğu zaman etkinlik kadar belirleyicidir. FLAURA2’de kemoterapi kan değerlerini düşürür, MARIPOSA’da ağır yan etki oranı %80’e çıkar. İngiltere’nin sağlık teknolojisi değerlendirme kurumu NICE, TA1122 kılavuzunda amivantamab ve lazertinibi birinci basamakta önerdi. Kurum İngiltere’de yılda yaklaşık 1.115 uygun hasta öngördü. Ancak osimertinib ve kemoterapi rejimiyle karşılaştırmadaki ve uzun dönem projeksiyondaki belirsizliği açıkça not etti.

Amivantamabın pratik yükü

Amivantamab, EGFR ve MET’i birlikte tanıyan bir bispesifik antikordur. Damardan verilir. ABD etiketine göre amivantamab ve lazertinib alan hastaların %36’sında venöz tromboembolizm (VTE), yani toplardamarda pıhtı gelişti. Bunların %10’u derece 3, %0,5’i derece 4 idi ve iki hasta (%0,5) pıhtı nedeniyle öldü. Pıhtıların ortaya çıkma süresinin medyanı 84 gündü ve çoğu ilk dört ayda görüldü. Etiket ilk dört ay boyunca koruyucu kan sulandırıcı kullanılmasını öngörür ve K vitamini antagonistlerini önermez. COCOON çalışması dört aylık koruma uyguladı. İkincil bir NCODA özetine göre bu çalışmada VTE oranı yaklaşık %6,5’tir, ancak bu rakam etiketteki oranla doğrudan kıyaslanamaz. COCOON ayrıca ağızdan antibiyotik, cilde sürülen ilaçlar, nemlendirici ve antiseptik yıkamayla deri ve tırnak yan etkilerini ilk 12 haftada anlamlı ölçüde azalttı. Bu koruma protokolleri rejimin gerçek maliyetinin bir parçasıdır ve ilacı bırakma oranını etkiler. Ayrıntılar güvenlik profili maddesinde anlatılır.

İkinci pratik sorun uygulama süresiydi. Damardan ilk infüzyon saatler sürüyordu. J&J’nin deri altı form başvurusu Aralık 2024’te FDA’dan bir ret mektubu (CRL) aldı. Ret gerekçesi bir üretim tesisi denetimiydi, etkinlikle ilgili bir sorun belirtilmedi. FDA deri altı amivantamabı (Rybrevant Faspro) 17 Aralık 2025’te damar yolu formun tüm endikasyonlarında onayladı. Dayanak PALOMA-3 çalışmasıdır. 418 hasta 1:1 oranında deri altı ya da damar yolu forma ayrıldı, iki kol da lazertinib aldı. Deri altı formun kandaki en düşük ilaç düzeyi damar yolu formdan aşağı kalmadı. Uygulama reaksiyonu oranı deri altı kolda %13, damar yolu kolunda %66 oldu. Uygulama süresi yaklaşık beş dakikaya düştü. FDA Şubat 2026’da indüksiyon sonrası ayda bir deri altı idame rejimini de onayladı. Form değişikliği amivantamabın en büyük pratik engelini kaldırdı ve aynı zamanda ürünün ömrünü uzatan bir yaşam döngüsü hamlesi oldu.

Direnç biyolojisi rakamlarla

Birinci basamakta osimertinib verildiğinde direnç haritası birinci kuşaktan çok farklıdır. Nature Communications’ta yayımlanan FLAURA ctDNA analizinde T790M kaynaklı direnç hiç görülmedi. MET amplifikasyonu, yani MET geninin çok sayıda kopyalanması, yaklaşık %16 ile en sık mekanizmaydı. Osimertinibin bağlandığı sistein noktasını bozan C797S mutasyonu yaklaşık %6’da görüldü. Daha çarpıcı olan, değerlendirilebilen 109 hastanın yalnızca 38’inde, yani yaklaşık %35’inde saptanabilir bir mekanizma bulunmasıydı. Mekanizma bulunanların %14’ünde birden fazla neden aynı anda vardı.

Kemoterapi eklemek direnç desenini de değiştiriyor. Avrupa Tıbbi Onkoloji Derneği’nin (ESMO) Asya kongresinde 2023’te sunulan FLAURA2 ctDNA verisinde (126 hasta) C797S kombinasyon kolunda %4, tek ilaç kolunda %12 görüldü. MET amplifikasyonu %9’a karşı %14 oldu. Doku verilerinde ise tümörün küçük hücreli akciğer kanserine dönüşmesi yaklaşık %13 oranında bildirildi. Bu dönüşümde tümör EGFR’ye bağımlılığını bırakır ve başka bir hastalık gibi davranır.

Bu rakamlar iki sonuç doğurur. Birincisi, ilerleyen hastaların yaklaşık üçte ikisinde tanımlanabilir bir hedef yoktur. Osimertinib sonrası tedavinin hedefe özgü ilaçtan çok kemoterapi ve ADC gibi hedeften bağımsız seçeneklere kayması bundandır. İkincisi, sıvı biyopsi MET amplifikasyonunu ve küçük hücreli dönüşümü güvenilir biçimde yakalayamaz. OncLive’ın Nisan 2026’daki derlemesinde uzmanlar doku biyopsisini vurguluyor. Yeniden biyopsi oranı eşleşmiş tedavilerin yayılmasında gizli bir darboğazdır. NGS ve gen kopya sayısını mikroskopta boyayarak ölçen FISH gibi tanı testlerini satan şirketler de bu süreçten dolaylı pay alır.

HER3 hedefli ilaçların sınavı

Patritumab deruxtecan (HER3-DXd), HER3’ü tanıyan antikora topoizomeraz-I inhibitörü bir yük bağlayan ADC’dir. Bu yük, hücrenin DNA’sını çözen enzimi kilitleyerek bölünen hücreyi öldüren bir kemoterapi molekülüdür. İlacı Daiichi Sankyo ve Merck birlikte geliştirdi. ABD başvurusu tek kollu Faz 2 HERTHENA-Lung01 çalışmasına dayanıyordu. Journal of Clinical Oncology’de (JCO) yayımlanan sonuçlara göre 225 hastada doğrulanmış objektif yanıt oranı %29,8, medyan PFS 5,5 ay ve medyan OS 11,9 aydı. Çalışma protokolünde başarı eşiği olarak kullanılan sıfır hipotezi yanıt oranı %26,4’tü. Gözlenen oran bu eşiği ancak dar bir farkla geçiyordu.

Etkinin biyolojisi de tezi zayıflattı. ESMO özetine göre yanıtlar başlangıçtaki HER3 düzeyinin geniş bir aralığında görüldü. Direnç mekanizması EGFR’ye bağlı olsun (C797X gibi) ya da olmasın (MET amplifikasyonu gibi), sonuç benzerdi. HER3 düzeyi hasta seçiminde kullanılmadı. Bu desen, etkinin HER3’ten çok yükün kemoterapi benzeri etkisinden geldiğini düşündürür. NCT06222489 kayıtlı PET çalışması, işaretli HER3-DXd ile tüm vücuttaki HER3’ü ölçerek daha iyi bir seçim ölçütü arıyor. Çalışmanın durumu bilinmiyor.

Düzenleyici süreç iki aşamada çöktü. FDA Haziran 2024’te bir ret mektubu verdi. Gerekçe yalnızca üçüncü taraf bir üretim tesisinin denetimiydi, etkinlik ya da güvenlik sorunu belirtilmedi. Ardından doğrulayıcı Faz 3 HERTHENA-Lung02 geldi. HER3-DXd platin ve pemetreksete karşı PFS’yi 5,4 aydan 5,8 aya çıkardı (HR 0,77, p=0,011). Yanıt oranı %25,3’e karşı %35,2 oldu. Ama OS 15,9 aya karşı 16,0 ayda kaldı (HR 0,98). Daiichi Sankyo ve Merck ABD başvurusunu 29 Mayıs 2025’te gönüllü olarak geri çekti. Şirketler geri çekmenin daha önceki ret mektubundan bağımsız olduğunu açıkladı. Anlamlı PFS kazancı OS farkına dönüşmediği için başvuru geri çekildi.

HER3-DXd tamamen bırakılmadı. Merck ve Daiichi Sankyo Ağustos 2025’te hormon reseptörü pozitif, HER2 negatif meme kanserinde Faz 3 HERTHENA-Breast04 çalışmasında ilk hastaya doz verdi. Tümörden bağımsız HERTHENA-PanTumor01 ve sindirim sistemi odaklı PanTumor02 Faz 2 çalışmaları da sürüyor.

EGFR/HER3 bispesifik ADC

İza-bren (izalontamab brengitecan, BL-B01D1), EGFR ve HER3’ü birlikte tanıyan bir bispesifik antikora topoizomeraz-I inhibitörü yük bağlanmış bir ADC’dir. Çinli Biokin ve ABD’deki kardeş şirketi SystImmune tarafından geliştirildi. İki hedefi birlikte tanımak, tek hedefin düşük olduğu tümör hücrelerine de bağlanmayı amaçlar.

İlk veriler hızlı geldi. ASCO 2023’te sunulan Faz 1’de 38 EGFR mutasyonlu hastada yanıt oranı %63,2’ydi, ancak medyan takip yalnızca 4,1 aydı. FDA Ağustos 2025’te EGFR-TKI ve platin kemoterapisi sonrası ilerleyen ex19del ya da L858R hastalarında iza-bren’e çığır açan tedavi statüsü verdi. Dayanak iki Çin çalışması ve küresel Faz 1 BL-B01D1-LUNG-101’di. WCLC 2025’te sunulan Faz 2 birinci basamak kohortunda 2,5 mg/kg iza-bren ve osimertinib alan 40 hastanın tamamında yanıt görüldü, yani yanıt oranı %100’dü. Takip kısaydı ve kohort seçilmişti.

Asıl sınav randomize çalışmalardır. Biokin’in Çin’deki Faz 3 PANKU-Lung04 çalışması iza-bren ve osimertinibi tek başına osimertinibe karşı birinci basamakta test ediyor ve 24 Şubat 2025’te başladı. Küresel Faz 2/3 IZABRIGHT-Lung01 ise yaklaşık 596 hastada iza-bren’i platin ve pemetreksete karşı sınıyor. Faz 3 bölümünün birincil sonlanım noktası PFS’dir. HER3-DXd deneyiminden sonra OS verisi iza-bren için de belirleyici olacak.

Osimertinib sonrası yarış

Osimertinib sonrası pazar 2025’te hızla kalabalıklaştı. HERTHENA-Lung02, OptiTROP-Lung04, HARMONi, TROPION-Lung15 ve IZABRIGHT-Lung01 çalışmalarının hepsi aynı kontrol kolunu, platin ve pemetreksetli kemoterapiyi kullanır.

Kelun-Biotech’in TROP2 hedefli ADC’si sacituzumab tirumotecan (sac-TMT), HER3-DXd’nin başaramadığını yaptı. OptiTROP-Lung04 Faz 3 çalışmasında EGFR-TKI’ya dirençli 376 hasta yer aldı ve bunların %94,7’si daha önce üçüncü kuşak TKI almıştı. Kelun’un açıklamasına göre medyan PFS 4,3 aydan 8,3 aya çıktı (HR 0,49). On ikinci ayda progresyonsuz hasta oranı %7,9’a karşı %32,3 oldu. Yanıt oranı %43,1’e karşı %60,6’ydı. Ara analizde OS risk oranı 0,60 çıktı (%95 GA 0,44-0,82). Sonuçlar ESMO 2025’in başkanlık oturumunda sunuldu ve NEJM’de yayımlandı.

Aynı tasarımda HER3-DXd OS’de 0,98, sac-TMT 0,60 verdi. Bu karşıtlık soruyu "hangi hedef" sorusundan "hangi ADC, hangi yük ve hangi hasta topluluğu" sorusuna çevirdi. OptiTROP-Lung04’ün hastalarının Çinli olması da sonucun genellenebilirliği konusunda soru işareti bırakıyor. Aynı çalışma çapraz geçişin etkisini de sayıyla gösterdi. Kemoterapi kolundan sonradan ADC’ye geçen hastalar sansürlendiğinde, yani analizden geçiş anında çıkarıldığında, OS risk oranı 0,60’tan 0,56’ya iniyor. Çapraz geçiş, bu alandaki sonraki çalışmalarda OS farkı göstermeyi zorlaştırır.

AstraZeneca ve Daiichi Sankyo’nun TROP2 hedefli ADC’si Datroway (datopotamab deruxtecan) farklı bir yoldan geldi. FDA 23 Haziran 2025’te önceden tedavi görmüş EGFR mutasyonlu KHDAK’de hızlandırılmış onay verdi. Dayanak TROPION-Lung05 ve Lung01’in EGFR alt gruplarını birleştiren 114 hastalık bir havuzdu. Yanıt oranı %45, medyan yanıt süresi 6,5 aydı. TROPION-Lung01 tüm KHDAK topluluğunda OS’de başarısız olmuştu. Bu yüzden onayın kanıt temeli alışılmadıktır. Doğrulayıcı TROPION-Lung15 çalışması, Datroway’i osimertinibli ya da osimertinibsiz olarak kemoterapiye karşı yaklaşık 630 hastada sınıyor.

Akeso’nun geliştirdiği, Summit Therapeutics’in Batı’da lisansladığı ivonescimab, PD-1 ve VEGF’i birlikte hedefleyen bir bispesifik antikordur. Küresel HARMONi çalışmasında PFS 4,4 aydan 6,8 aya çıktı (HR 0,52). Ancak OS risk oranı 0,79’da kaldı (%95 GA 0,62-1,01, p=0,057) ve istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı. FDA, Summit’in başvurusunu Ocak 2026’da kabul etti ve karar tarihini 14 Kasım 2026 olarak belirledi. Çin’deki HARMONi-A çalışmasının immünoterapi derneği SITC’nin 2025 kongresinde açıklanan nihai OS risk oranı 0,74’tü. Dosya, FDA’nın anlamlı olmayan bir OS sonucunu ve bölgeler arası farkı nasıl tartacağının canlı bir testidir.

Hedefe özgü tek ciddi seçenek MET amplifikasyonu içindir. HUTCHMED ve AstraZeneca’nın savolitinib ve osimertinib kombinasyonu, Çin’de yürütülen SACHI çalışmasında EGFR-TKI sonrası MET amplifikasyonu ya da aşırı ifadesi olan hastalarda PFS’yi kemoterapideki 4,5 aydan 8,2 aya çıkardı. Risk oranı AstraZeneca ve ikincil özetlerde 0,34 olarak verilir. HUTCHMED’in Ağustos 2025 telekonferansında ise üçüncü kuşak TKI sonrası hastalar için 0,32 aktarıldı. İki rakam büyük olasılıkla farklı hasta gruplarına aittir. Çin’de onay Haziran 2025’te öncelikli inceleme ile geldi. Küresel Faz 3 SAFFRON 338 hastayı kapsıyor. CancerNetwork’e göre son hasta 31 Ekim 2025’te randomize edildi ve sonucun 2026 ortasında açıklanması bekleniyor. Birinci basamak SACHI-1L verisi 2026’nın ikinci yarısı ile 2027 arasına yönlendirildi.

Ekzon 20 ve atipik mutasyonlar

Ekzon 20 insersiyonları ayrı bir onay yolu izler. Takeda’nın ağızdan alınan mobocertinib’i 2023’te piyasadan çekilmişti. Çinli Dizal’ın sunvozertinib’i (Zegfrovy) bu boşluğu doldurdu. FDA 2 Temmuz 2025’te platin kemoterapisi sonrası ekzon 20 hastalarında hızlandırılmış onay verdi. WU-KONG1B çalışmasında 200 mg dozla tedavi edilen 85 hastada bağımsız merkezi değerlendirmeye göre yanıt oranı %46, medyan yanıt süresi 11,1 aydı. Onayla birlikte Oncomine Dx Express Test eşlik eden tanı testi olarak onaylandı.

Taiho ve Cullinan’ın zipalertinib’i sıradadır. Taiho 28 Nisan 2026’da FDA’nın ilaç başvurusunu kabul ettiğini ve karar tarihinin 27 Şubat 2027 olduğunu açıkladı. Başvuru yaklaşık 176 hastalık birincil etkinlik grubunu içeren REZILIENT1 Faz 2b çalışmasına dayanır. Önerilen etiket, daha önce amivantamab almış hastaları açıkça kapsıyor. Amivantamab sonrası tedavi böylece düzenleyici bir kategoriye dönüşüyor.

ArriVent ve Allist’in firmonertinib’i iki cephede ilerliyor. Çin NMPA Şubat 2026’da ikinci basamak ekzon 20 endikasyonunu onayladı. FDA birinci basamak ekzon 20 için çığır açan tedavi statüsü verdi. Birinci basamak Faz 3 FURVENT’in sonucu 9 Mayıs 2026 itibarıyla henüz açıklanmadı. Şirket ayrıca Aralık 2025’te PACC mutasyonlarında birinci basamak küresel Faz 3 ALPACCA çalışmasında ilk hastaya doz verdi.

Takip edilen veri ve karar tarihleri