NDA (New Drug Application) ve BLA (Biologics License Application), bir ilacın ya da biyolojik ürünün ABD'de satılabilmesi için FDA'ya sunulan pazarlama izni başvurularıdır. Klinik, güvenlik ve üretim verilerinin tamamını içerir.
NDA (New Drug Application, yeni ilaç başvurusu) ve BLA (Biologics License Application, biyolojik ürün ruhsat başvurusu), bir ilacın ya da biyolojik ürünün ABD'de satışa çıkabilmesi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi'ne (FDA) sunulan pazarlama izni başvurularıdır. Küçük moleküllü ilaçlar NDA ile, antikor, aşı ve gen tedavisi gibi canlı sistemlerde üretilen ürünler BLA ile başvurur. Dosya, klinik çalışmaların tamamını, güvenlik verisini ve üretim bilgisini içerir. Bir ilaç şirketinin değerini en çok değiştiren olaylardan biri bu başvurunun kabulü, karar tarihi ve sonucudur. Bu yüzden Dragonomi'nin ilaç şirketi telekonferans özetlerinde "ruhsat başvurusu", "PDUFA tarihi" ve "CRL" ifadeleri sık geçer.
| Künye | |
|---|---|
| Tam adı | New Drug Application (NDA), Biologics License Application (BLA) |
| Yasal dayanak | NDA için Gıda, İlaç ve Kozmetik Yasası 505. madde, BLA için Kamu Sağlığı Hizmeti Yasası 351(a), biyobenzerler için 351(k) |
| Yetki alanı | FDA, CDER (ilaçlar ve terapötik biyolojikler) ve CBER (aşı, kan ürünü, hücre ve gen tedavisi) |
| Standart inceleme hedefi | Yeni molekülde 60 günlük kabul süresi artı 10 ay, öncelikli incelemede artı 6 ay (PDUFA VII) |
| Başvuru ücreti (2026 mali yılı) | Klinik veri içeren başvuru $4.682.003, klinik veri içermeyen $2.341.002 |
| 2025 onayları | CDER 46 yeni ilaç, CBER 12 yeni biyolojik ürün, toplam 58 |
İki başvuru aynı işi görür. Şirket, ürününün belirli bir hastalıkta güvenli ve etkili olduğunu, ayrıca her seferinde aynı kalitede üretilebildiğini kanıtlar. Fark, ürünün doğasından ve dayandığı yasadan gelir.
NDA, kimyasal sentezle üretilen küçük moleküllü ilaçlar içindir. Yapısı tam olarak tanımlanabilen bir molekül söz konusudur. Bu yüzden patent süresi bitince jenerik kopyalar kısaltılmış başvuru (ANDA) ile piyasaya girer.
BLA ise canlı hücrelerde üretilen büyük ve karmaşık moleküller içindir. Monoklonal antikor ilaçları, aşılar, kan ürünleri, hücre ve gen tedavileri bu gruptadır. Bu ürünlerde üretim süreci ürünün kendisi kadar önemlidir. Bu nedenle BLA'da tesis ve süreç verisi daha ağırlıklı yer tutar. Yeni bir biyolojik ürün 351(a) maddesi altında tam BLA ile başvurur. Patentli bir ürünün benzerini yapan şirket ise 351(k) maddesi altında kısaltılmış bir yolla biyobenzer başvurusu yapar.
FDA içinde iki merkez bu dosyaları inceler. CDER (Center for Drug Evaluation and Research, İlaç Değerlendirme ve Araştırma Merkezi) bütün NDA'lara ve antikor gibi terapötik biyolojiklerin BLA'larına bakar. CBER (Center for Biologics Evaluation and Research, Biyolojik Ürün Değerlendirme ve Araştırma Merkezi) aşıları, kan ürünlerini, hücre ve gen tedavilerini inceler. Yatırımcı açısından bu ayrım önemlidir, çünkü iki merkezin yönetimi ayrıdır ve kararları farklı kişilerin imzasını taşır. 2026'nın başında Moderna'nın grip aşısı başvurusunu dosya aşamasında geri çeviren kararı, CBER Direktörü Vinay Prasad'ın imzasıyla bu merkez verdi. Aynı dönemde CDER ise üst üste yönetici değişiklikleri yaşadı. Bu iki vaka aşağıda ayrıntılı anlatılıyor.
Başvurunun ABD dışındaki karşılıkları farklı adlar taşır. Avrupa Birliği'nde şirketler Avrupa İlaç Ajansı EMA'ya pazarlama izni başvurusu (MAA, Marketing Authorisation Application) yapar. Türkiye'de ilaç ruhsatını Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) verir. Çin'deki karşılığı ise aşağıda ayrı bir bölümde anlatılan NMPA pazarlama başvurusudur.
Bir ilaç adayı NDA ya da BLA aşamasına gelmeden önce yıllarca test edilir. Şirket önce insanda deneme izni alır, sonra klinik çalışma fazları boyunca ilacı giderek büyüyen hasta gruplarında dener. Faz 3 çalışmaları birincil sonlanım noktasını tutturursa şirket başvuru dosyasını hazırlar.
Dosya klinik etkililik verisini, güvenlik profilini, farmakoloji ve toksikoloji bulgularını, üretim ve kalite bilgisini ve önerilen ürün etiketini içerir. Üretim ve kalite bölümüne sektörde CMC (Chemistry, Manufacturing and Controls, kimya, üretim ve kontroller) denir. Dosyanın en hacimli bölümlerinden biri budur ve sonradan görüleceği gibi ret kararlarının çoğu buradan çıkar.
Başvuru FDA'ya ulaştıktan sonra süreç dört adımda ilerler. İlk adım kabul incelemesidir. FDA ilk 60 gün içinde dosyanın eksiksiz olup olmadığına bakar. Dosya yeterliyse "başvuru kabul edildi" (accepted for filing) kararı çıkar. Yetersizse FDA RTF (Refusal to File, dosyayı kabul etmeme) kararı verir. Kabul, ilacın onaylanacağı anlamına gelmez, yalnızca dosyanın incelenmeye değer olduğunu gösterir.
İkinci adım 74. gün mektubudur. FDA kabulden kısa süre sonra şirkete ilk tespitlerini ve incelemenin öncelikli mi standart mı olacağını bildirir. Üçüncü adımda klinik, istatistik ve CMC ekipleri dosyayı ayrı ayrı inceler. FDA, ürünün üretileceği tesisleri onay öncesi denetler. Gerekirse dışarıdan uzmanlardan oluşan bir danışma komitesi toplanır. Son adım karardır. FDA hedef tarihte ya onay verir ya da tam yanıt mektubu (CRL) gönderir.
Hedef tarih, ABD'de reçeteli ilaç kullanıcı ücreti yasası PDUFA (Prescription Drug User Fee Act) altında belirlenir. Şirketler başvuru başına ücret öder, FDA da karşılığında belirli sürelerde karar vermeyi taahhüt eder. FDA'nın Federal Register'da Temmuz 2025'te yayımladığı tarifeye göre 2026 mali yılında klinik veri içeren bir başvurunun ücreti 4.682.003 dolar, klinik veri içermeyen bir başvurunun ücreti 2.341.002 dolardır.
Özetlerde sık geçen birkaç hız aracı da bu sürece bağlanır. Hızlı yol (Fast Track) ve çığır açan tedavi (Breakthrough Therapy) atamaları, ciddi hastalıklarda geliştirme aşamasında FDA ile daha sık görüşme imkânı verir. Kademeli başvuru (rolling submission) ise şirketin dosyanın bölümlerini hazır oldukça göndermesine izin verir. Bu atamalar onay garantisi değildir, takvimin daha erken başlamasını sağlar.
FDA'nın 2022'de yayımladığı PDUFA VII hedef belgesi 2023–2027 mali yıllarını kapsar. Bu belgeye göre FDA, yeni moleküllü (NME) NDA'ların ve orijinal BLA'ların %90'ında, 60 günlük kabul süresinin ardından standart incelemede 10 ay, öncelikli incelemede 6 ay içinde karar verir. Bu, başvurudan itibaren yaklaşık 12 ve 8 ay demektir. Yeni molekül içermeyen orijinal NDA'larda saat başvurunun alındığı gün başlar ve süreler 10 ve 6 aydır.
Adım adım bir örnek hesap şöyle yapılır. Bir şirket yeni moleküllü NDA'sını 2 Mart'ta gönderir. Mart'ın kalan 29 günü ve Nisan'ın 30 günü toplam 59 gün eder. 60. gün 1 Mayıs'tır ve bu tarih kabul tarihidir. Standart incelemede 1 Mayıs'a 10 ay eklenir. Hedef tarih ertesi yılın 1 Mart'ıdır, yani başvurudan yaklaşık 12 ay sonrası. Öncelikli incelemede 1 Mayıs'a 6 ay eklenir. Hedef tarih aynı yılın 1 Kasım'ıdır, yani başvurudan yaklaşık 8 ay sonrası.
Bu hedef tarihe piyasada PDUFA tarihi denir. PDUFA tarihi bir karar tarihidir, onay tarihi değildir. FDA o gün onay da verebilir, CRL de gönderebilir. Ayrıca FDA çoğu zaman bu tarihten önce de karar açıklayabilir.
RAPS'ın Ocak 2026'da aktardığı FDA verisine göre CDER 2025'te 46 yeni ilaç onayladı. Bu sayı 2024'te 50, 2023'te 55, 2022'de 37 idi. CBER aynı yıl 12 yeni biyolojik ürün ekledi ve toplam 58'e ulaştı. 2025 onaylarının %85'i ilk inceleme döngüsünde geldi. CDER, 46 onayın 44'ünde (%96) PDUFA hedef tarihine uydu.
sNDA ve sBLA (supplemental NDA ve supplemental BLA, ek başvuru), zaten onaylı bir ürün için yapılan ek başvurulardır. En yaygın türü etkililik ekidir. Şirket ilacını yeni bir hastalıkta, yeni bir hasta grubunda ya da daha erken bir tedavi basamağında kullanmak ister ve bunun için yeni klinik veri sunar. Böylece ürünün endikasyonu, yani onaylı kullanım alanı genişler.
PDUFA VII hedeflerine göre etkililik eklerinde FDA, başvurunun alındığı günden itibaren standart incelemede 10 ay, öncelikli incelemede 6 ay içinde karar verir. Ek başvuruda 60 günlük kabul süresi saate eklenmez.
Olgun bir ilaç portföyünde PDUFA takvimini dolduran şey çoğu zaman yeni moleküller değil, bu ek başvurulardır. argenx, 26 Şubat 2026'daki dördüncü çeyrek telekonferansında seronegatif miyastenia gravis için 10 Mayıs 2026 PDUFA tarihinin geçerli olduğunu ve oküler miyastenia gravis için de sBLA başvurusu planladığını açıkladı. Şirket bu ikinci adımla ABD'de yaklaşık 60.000 hastaya ulaşmayı hedefliyor (argenx dördüncü çeyrek notları). AbbVie de 31 Ekim 2025'teki üçüncü çeyrek telekonferansında Rinvoq için vitiligo başvurusunun 2026 başında yapılacağını söyledi (AbbVie üçüncü çeyrek notları). Bu cümlede "ruhsat başvurusu" diye geçen şey yeni bir ilaç değil, onaylı bir ilacın etiket genişlemesidir.
Hızlandırılmış onay almış bir ürünün tam onaya geçişi de çoğu zaman ek başvuruyla olur. Amgen, 4 Kasım 2025'teki telekonferansında IMDELLTRA'nın tam onayı için 18 Aralık PDUFA tarihini beklediğini belirtti (Amgen üçüncü çeyrek notları).
NDA'nın üç yolu vardır. 505(b)(1) tam NDA'dır, şirket bütün verileri kendisi üretir. 505(j) jenerik başvurusu olan ANDA'dır. İkisinin arasında 505(b)(2) başvurusu durur. Bu yolda şirket, onay için gereken bilginin bir kısmını kendi üretmediği kaynaklara dayandırır. FDA'nın daha önce onayladığı bir ilacın bulguları ya da yayımlanmış bilimsel literatür bu kaynaklara örnektir. Şirket kendi farkını gösteren köprü verisini ekler. Yeni bir dozaj formu, yeni bir uygulama yolu, mevcut iki molekülün sabit kombinasyonu ya da bilinen bir molekülün yeni tuzu tipik 505(b)(2) ürünleridir.
505(b)(2) yolunun ticari değeri münhasırlık sürelerinden gelir. FDA'nın 2015 tarihli taslak kılavuzuna göre onay için yeni klinik araştırma gerekmişse 3 yıl münhasırlık doğar. Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmaları bu sayıma girmez. Ürün yeni bir kimyasal varlıksa süre 5 yıl, yetim ilaçsa 7 yıldır. Bu süreler, ürünün münhasırlık kaybı tarihini doğrudan belirler.
Patent tarafında 505(b)(2) başvurusu jenerik başvurusuna benzer. Başvuru sahibi, dayandığı ürünün Orange Book'ta listeli patentlerine karşı beyan vermek zorundadır. Patentin geçersiz olduğunu ya da ihlal edilmediğini savunan Paragraf IV beyanı, patent sahibine 45 gün içinde dava açma hakkı verir. Dava açılırsa onay otomatik olarak 30 ay durdurulur. Jenerik ilaç başvurusunda ilk Paragraf IV beyanını veren şirket 180 günlük jenerik münhasırlık kazanırken 505(b)(2) başvurusu bu ödülü almaz.
RAPS'ın aktardığı bir analize göre 2017'den bu yana onaylanan NDA'ların yaklaşık %60'ı 505(b)(2) başvurusudur ve ortalama inceleme süresi yaklaşık 10 aydır. Yani ABD'deki NDA onaylarının çoğu yeni molekül değildir. Aynı analize göre bu yol tam NDA'dan her zaman kısa da değildir, çünkü köprü verisinin ya da literatür kullanım hakkının kurulması zaman alır.
CRL (Complete Response Letter, tam yanıt mektubu), FDA'nın başvuruyu mevcut hâliyle onaylamadığını bildiren resmî mektuptur. Mektup, eksikleri sıralar ve çoğu zaman giderilme yolunu da tarif eder. Basında "FDA reddetti" diye aktarılsa da CRL kesin bir ret değildir. Şirket eksikleri giderip yeniden başvurabilir.
Yeniden başvurular iki sınıfa ayrılır. PDUFA VII hedeflerine göre Sınıf 1 yeniden başvuruda FDA 2 ay içinde karar verir. Bu sınıf etiket metni düzeltmesi gibi küçük eksikleri kapsar. Sınıf 2 yeniden başvuruda ise hedef 6 aydır. Yeni veri ya da yeni tesis denetimi gibi kapsamlı eksikler bu sınıfa girer.
CRL ile RTF farklı aşamalara aittir. RTF, dosya daha incelemeye alınmadan, kabul aşamasında verilir ve dosyanın eksik olduğunu söyler. CRL ise tam bir incelemenin sonunda gelir. RTF nadir görülür, CRL görece sık. Uzun dönemli eğilim olumludur. IntuitionLabs'ın CRL veri setine göre orijinal NDA ve BLA'larda ilk döngüde CRL alma oranı 2008 mali yılı başvurularında yaklaşık %47 iken 2024 mali yılı başvurularında yaklaşık %27'ye indi.
FDA 2025'te CRL'leri ilk kez toplu hâlde yayımladı. FDA Law Blog'un aktardığına göre FDA 10 Temmuz 2025'te, sonradan onay almış ürünlere ait 2020–2024 dönemi 200'ün üzerinde CRL'yi openFDA'ya koydu. 4 Eylül 2025'te ise Ocak 2024–Ağustos 2025 arasında bekleyen, geri çekilen ya da onaylanmayan başvurulara ait 89 CRL'yi yayımladı ve yeni CRL'leri gönderildikten hemen sonra yayımlayacağını açıkladı.
Bu veri, CRL'nin en sık kaynağının etkililik değil üretim olduğunu gösterdi. Pharma Manufacturing'in Temmuz 2025'te openFDA'daki ilk 202 CRL üzerinde yaptığı analize göre 150 mektupta (%74) kalite ya da üretim eksikliği vardı. Bu eksikler üretim süreci, tesis denetimi ya da CMC bölümünden geliyordu. Lilly, Pfizer ve Teva dahil dokuz şirket bu listede birden fazla CRL ile yer aldı.
Onay almamış ürünlerde tablo daha da belirgindir. The FDA Group'un Eylül 2025'teki 89 CRL'lik analizine göre mektupların yaklaşık %56'sında (89'da 50) tesis denetimiyle ilgili onaylanabilirlik sorunu, yaklaşık %47'sinde (89'da 42) ürün kalitesi eksikliği vardı. Farklı analizler kategorileri farklı tanımladığı için bu oranlar birebir toplanamaz.
Bu tabloyu okurken iki ayrıntı önemlidir. Birincisi, 2025'teki "radikal şeffaflık" adımının ne kadarının yeni olduğudur. FDA Law Blog'un hatırlattığı gibi FDAAA yasasının 916. bölümü, onaylanmış bir orijinal NDA ya da BLA'nın onay paketindeki CRL'lerin onaydan sonraki 30 gün içinde yayımlanmasını zaten şart koşuyordu. Temmuz 2025'teki ilk yayının büyük kısmı bu yüzden Drugs@FDA'da zaten açık olan belgelerdi. Asıl yeni olan, onay almamış başvurulara ait mektupların da yayımlanmaya başlamasıdır.
İkincisi, karartmadaki dengesizliktir. FDA Law Blog'un Eylül 2025 değerlendirmesine göre yayımlanan mektuplarda klinik ve istatistik eksikleri büyük ölçüde açık bırakılıyor. Ürün kalitesi ve üretim eksikleri ise ticari sır istisnası (FOIA Exemption 4) gerekçesiyle büyük ölçüde karartılıyor. Bir şirket "CRL yalnızca CMC kaynaklı" dediğinde analist bunu mektup metninden doğrulayamaz, çünkü karartılan kısım tam da bu kategoridir. Bu durumda tek kaynak çoğu zaman şirketin kendi açıklaması olur.
CRL'lerin büyük kısmı üretimden geliyorsa, üretimi dışarıya veren şirketler için en büyük risk kendi kontrolleri dışındaki bir tesistir. 2025'te bunun en çok konuşulan örneği tek bir Indiana tesisi oldu.
Catalent'in Indiana eyaletinin Bloomington kentindeki dolum ve son işlem (fill-finish) tesisi, 2024'teki 16,5 milyar dolarlık Catalent satın almasıyla Novo Holdings'in eline geçti. Pharma Manufacturing ve BioSpace'in aktardığına göre FDA, Haziran–Temmuz 2025 denetiminin ardından tesisi Ekim 2025'te OAI (Official Action Indicated, resmî işlem gerektiren) olarak sınıflandırdı. Sonradan gelen uyarı mektubu yetersiz soruşturmalara ve Ağustos 2023'ten beri şişelerde yabancı madde olarak görülen memeli kılına işaret etti.
Tek bir tesis birbirinden bağımsız birçok şirketin başvurusunu durdurdu. Fierce Pharma, BioSpace ve Pharma Manufacturing'in derlediği listeye göre Regeneron'un odronextamab başvurusu 30 Temmuz 2025'te, Scholar Rock'ın apitegromab başvurusu Eylül 2025'te CRL aldı. Regeneron, EYLEA HD ön dolumlu şırınga başvurusunun da aynı nedenle CRL aldığını 28 Ekim 2025'teki üçüncü çeyrek telekonferansında açıkladı (Regeneron üçüncü çeyrek notları). Incyte ise Zynyz'in birinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri sBLA'sının Şubat 2026 sonunda CRL aldığını Mart 2026'da duyurdu ve tesisi "tek onaylanabilirlik sorunu" olarak gösterdi. Incyte örneği, ek başvuruların tesis riskinden muaf olmadığını gösterir. Ana BLA'da zaten kayıtlı olan bir tesis bile etiket genişlemesini durdurabilir.
Şirketlerin tepkisi benzer bir kalıp izledi. BioSpace'e göre Regeneron, EYLEA HD şırıngası için alternatif bir dolum firmasını doğruladı ve Ocak 2026'ya kadar yeniden başvuru planladı. Şirket 30 Ocak 2026'daki dördüncü çeyrek telekonferansında şırınga başvurusu için FDA kararının Nisan 2026 sonunda çıkacağını söyledi (Regeneron dördüncü çeyrek notları). Regeneron aynı zamanda Rensselaer'de kendi dolum tesisini kuruyor ve ilk hattın 2026'da devreye girmesini bekliyor. Scholar Rock da yeniden başvurusu için 2026 başından itibaren yeni bir şişeleme firmasıyla çalışıyor.
Bu örnekler, "yalnızca CMC" kaynaklı bir CRL'nin 2 aylık Sınıf 1 yoluyla hızla çözüleceği varsayımının iyimser olduğunu gösterir. Tesis değiştirmek yeni bir onay öncesi denetim gerektirir. Bu yüzden süre, başvurunun türüne ve FDA'nın denetim takvimine göre birkaç aydan 6 aya, bazen daha uzuna çıkabilir. Regeneron'un şırınga başvurusunda açıklanan Nisan sonu karar tarihi, Ocak 2026'ya kadar yapılması planlanan başvurudan 6 aydan kısa bir pencereye işaret eder.
Çin kökenli ürünlerde aynı risk yurt dışı denetim olarak ortaya çıkar. Fierce Pharma ve Pharma Manufacturing'in aktardığına göre Hengrui ve Elevar'ın karaciğer kanseri için başvurduğu camrelizumab ve rivoceranib kombinasyonu Mayıs 2024'te ilk CRL'yi aldı. 2023'teki Suzhou denetimi veri bütünlüğü açıkları, mikrobiyal kontaminasyon kontrolü sorunları ve Çin ile ABD partileri arasında hammadde karışma riski bulmuştu. Mart 2025 denetiminin ardından ikinci CRL geldi. İki inceleme döngüsü klinik veri yüzünden değil, Çin'deki tesis yüzünden kaybedildi. Çin'de NMPA onayı almış olmak, FDA'nın yabancı tesis denetimini geçmek anlamına gelmez.
Danışma komitesi (advisory committee, sektördeki kısaltmasıyla adcomm), FDA'nın tartışmalı başvurularda görüşüne başvurduğu dış uzman kuruludur. Klinisyenler, istatistikçiler ve hasta temsilcileri dosyayı kamuya açık bir toplantıda tartışır ve oy verir. Oy bağlayıcı değildir, son kararı FDA verir. Yatırımcılar uzun süre bu oyu en güçlü öncü gösterge saydı.
2025'te bu gösterge iki yönden zayıfladı. Birincisi toplantı sayısıdır. Endpoints News, STAT ve BioSpace'in derlediği verilere göre FDA 2025'te 14 danışma komitesi toplantısı yaptı. Bu sayı 2024'te 38, 2023'te 29 idi. Aynı derlemede yalnızca ilaçla ilgili toplantılar ayrıca sayıldığında düşüş %72'ye çıkıyor. FDA Başkanı (Commissioner) Marty Makary 17 Nisan 2025'te ilaç şirketi çalışanlarının komitelerde görev almasının sınırlanacağını açıklamıştı.
İkincisi kararlarla oylar arasındaki uyumdur. Yalnızca ilaç komitelerini sayan ayrı bir derlemeye göre 2025'te 7 toplantı yapıldı ve FDA bunların 3'ünde (%43) komite oyuyla ters yönde karar verdi. Bu oran 2020–2024 döneminde %16 idi. UroGen'in Zusduri'si olumsuz oya rağmen onay aldı. Seikagaku'nun SI-6603'ü olumlu oya rağmen onaylanmadı. GSK'nın Blenrep'i de onkoloji komitesi ODAC'ın olumsuz oyuna rağmen onaylandı. İki kaynak farklı toplantı evrenlerini sayıyor, bu yüzden sayıları birbirine eklenemez. İkisi de aynı yöne işaret eder. Danışma komitesi 2025'ten beri hem daha seyrek toplanıyor hem de oyu kararı daha zayıf öngörüyor.
NDA ve BLA'nın yasal iskeleti değişmedi, ama kanıt beklentisi, hız araçları ve kurum kapasitesi 2025 ile Mart 2026 arasında hızla değişti.
BioPharm International'ın 19 Şubat 2026'da aktardığına göre Makary ve Prasad NEJM'de yayımlanan yazılarında FDA'nın yeni ürünlerdeki varsayılan beklentisinin artık iki değil, tek bir yeterli ve iyi kontrollü çalışma artı destekleyici kanıt olduğunu yazdı. FDA, son beş yılda sınıfının ilki olan onayların yaklaşık %60'ının zaten tek çalışmaya dayandığını belirtiyor. Bunun yasal temeli 1997'den beri vardır. Değişen, istisnanın varsayılan hâle gelmesidir.
Aynı ikili 12 Kasım 2025'te NEJM'de "makul mekanizma yolu" (plausible mechanism pathway) adlı yeni bir yaklaşım tarif etti. King & Spalding, RAPS ve Arnold & Porter'ın özetlerine göre bu yol, randomize çalışmanın imkânsız olduğu ve nedensel biyolojinin bilindiği kişiye özel tedavilere onay kapısı açar. Bebek "K.J." vakasındaki kişiye özel gen düzenleme bunun örneğidir. Öncelik ölümcül ya da ağır sakatlık yapan çocukluk çağı nadir hastalıklarıdır. Bu yol Mart 2026 itibarıyla ne bir kılavuzda ne de yasada yazılıdır.
FDA Haziran 2025'te CNPV (Commissioner's National Priority Voucher, Komisyon Başkanı ulusal öncelik kuponu) adlı bir pilot başlattı. FDA'nın program sayfasına göre kupon sahibi, eksiksiz bir başvurudan sonra 1–2 ay içinde karar almayı bekler. İlk dokuz kupon Ekim 2025'te verildi ve program altındaki ilk onay 9 Aralık 2025'te Augmentin XR'a geldi. FDA, eksik başvurularda ya da üretim ihlallerinde süreyi uzatma hakkını saklı tutar. CNPV, PDUFA hedef çerçevesinin ve yasanın dışında durur. Bu nedenle takdire bağlı ve siyasi baskıya açıktır. Temsilci Auchincloss 3 Şubat 2026'da program hakkında ikinci bir denetim mektubu gönderdi.
Yasal dayanağı olan eski araç da geri döndü. Fierce Pharma'ya göre 3 Şubat 2026'da imzalanan 2026 Konsolide Ödenek Yasası, içindeki Give Kids a Chance Act ile Nadir Pediatrik Hastalık öncelikli inceleme kuponu programını Eylül 2029'a kadar yeniden canlandırdı. Bu kupon, sahibinin bir başka başvurusunda incelemeyi 10 aydan 6 aya indirir. Program o tarihe kadar 47 hastalıkta 63 kupon vermişti. Kuponlar Ağustos 2024'ten beri 150–200 milyon dolara satıldı.
Kurumun kendisi de sarsıldı. Clinical Leader ve BioSpace'e göre FDA'nın personel sayısı işten çıkarmalar ve işe alım dondurması nedeniyle 2025 başından itibaren yaklaşık %14 azaldı. 1 Ekim 2025'te başlayan hükümet kapanması sırasında FDA ücret gerektiren yeni başvuruları kabul etmedi ve süren incelemeler için yaklaşık 10 haftalık devreden PDUFA fonu vardı. 2025'in son çeyreği için planlanan başvurularda bu, PDUFA tarihlerini de kaydıran gizli bir risk oldu.
Yönetim tarafında CDER Direktörü George Tidmarsh dört ay dolmadan 2 Kasım 2025'te istifa etti. Yerine 11 Kasım 2025'te atanan Richard Pazdur, kısa süre sonra Aralık 2025 sonunda emekliye ayrılacağını açıkladı. Pink Sheet ve Friends of Cancer Research'ün aktardığı haberlere göre onkoloji inceleme biriminden 30'un üzerinde ayrılık yaşandı. Onkoloji sNDA ve sBLA'larında zamanlama riskini yasal saatlerin yanında inceleme ekibinin sürekliliği de belirler.
Çerçevenin kendisi de müzakerede. FDA tutanaklarına göre PDUFA VIII için FDA ile sektör arasındaki görüşmeler Ocak–Mart 2026 boyunca sürdü (6 Ocak yönlendirme toplantısı, 28 Ocak karşı öneri toplantısı, 3 Mart durum değerlendirmesi). PDUFA VII 30 Eylül 2027'de sona erer ve öneriler 15 Ocak 2027'ye kadar Kongre'ye sunulmalıdır. Mart 2026 itibarıyla geçerli 10 ve 6 aylık yapı, 2027 mali yılından sonrası için garanti değildir.
Üç vaka, yeni ortamda başvuru aşamasının ne kadar oynak olabileceğini gösterir.
Moderna'nın mRNA-1010 grip aşısı için CBER, Direktör Prasad imzasıyla 10 Şubat 2026'da RTF kararı verdi. Moderna'nın 8-K açıklamasına göre gerekçe, karşılaştırma kolundaki lisanslı standart doz aşının "mevcut en iyi bakım standardını" yansıtmamasıydı. Drug Topics'in belirttiği gibi ne 21 CFR 314.126 ne de CBER'in grip kılavuzu bu ifadeyi kullanır ve CBER çalışma protokolünü Nisan 2024'te kabul etmişti. Normalde RTF dosya eksikliği için verilir. Bu karar ise kurumla önceden anlaşılmış bir çalışma tasarımını sorguladı.
Sekiz gün sonra FDA geri adım attı. CIDRAP ve Healthcare Dive'a göre Moderna talebini yaş gruplarına böldü. 50–64 yaş için tam onay istedi. 65 yaş üstü için ise pazarlama sonrası bir çalışma şartına bağlı hızlandırılmış onay istedi. FDA yeniden düzenlenen başvuruyu yaklaşık 18 Şubat 2026'da kabul etti ve PDUFA tarihini 5 Ağustos 2026 olarak belirledi.
uniQure'un Huntington hastalığı için geliştirdiği AMT-130 gen tedavisinde FDA, Kasım 2024'te Faz I/II verisinin Enroll-HD doğal seyir verisinden oluşturulan dış kontrol grubuyla karşılaştırılarak hızlandırılmış onay BLA'sını destekleyebileceğini kabul etmişti. Şirketin 3 Kasım 2025 açıklamasına göre başvuru öncesi toplantıda FDA artık bu görüşte değildi ve BLA takvimi belirsizleşti. Toplantı tutanaklarındaki uzlaşma, başvuru anında FDA'yı bağlamıyor. Nadir hastalık planlarında dış kontrol grubuna dayanan varsayım en kırılgan halkadır.
Summit ve Akeso'nun ivonescimab'ı ters yönde bir örnek sunar. Summit'in 29 Ocak 2026 açıklamasına göre FDA, EGFR mutasyonlu küçük hücreli dışı akciğer kanserinde HARMONi çalışmasına dayanan ilk BLA'yı kabul etti ve standart saatle 14 Kasım 2026 PDUFA tarihini verdi. HARMONi, progresyonsuz sağkalım hedefini tutturmuş ama FDA'nın daha önce görmek istediğini söylediği genel sağkalım hedefini tutturamamıştı. Kabul kararı onaylanabilirlik sinyali değildir. FDA, bir sonlanım noktası eksiğini kabul aşamasında değil, incelemenin sonunda tartışabilir.
Çin'de ilaç ruhsatını NMPA (National Medical Products Administration, Ulusal Tıbbi Ürünler İdaresi) verir. Dosyaları NMPA'ya bağlı CDE (Center for Drug Evaluation, İlaç Değerlendirme Merkezi) inceler. Çinli şirketler bu pazarlama başvurusunu İngilizce açıklamalarında da "NDA" diye anar. Dragonomi'deki HUTCHMED özetlerinde geçen NDA'lar bu yüzden FDA'ya değil, NMPA'ya yapılmış başvurulardır.
NMPA'nın İngilizce sitesinde yer alan 2020 tarihli İlaç Tescil Yönetmeliği'ne göre pazarlama başvurusunun inceleme süresi 200 gün, öncelikli incelemede 130 gün, yurt dışında satışta olan acil nadir hastalık ilaçlarında 70 gündür. Yönetmelik bu süreleri iş günüyle sayar, ikincil kaynaklar ise birimi genelde belirtmez. Klinik çalışma başvuruları 60 gün içinde itiraz gelmezse örtülü olarak onaylanmış sayılır.
NMPA bu sürelerin önünü de açtı. Hogan Lovells'ın özetlediği Mart 2023 tarihli çalışma şartnamesi, Kategori 1 çığır açıcı ilaçlara başvuru öncesi görüşme ve anlaşma hâlinde parça parça dosya sunumu imkânı tanır. Çocuk ve nadir hastalık ilaçları da başvuru üzerine bu kapsama girebilir. Şartnameye göre görüşme 30 gün içinde planlanır, uzman oturumu 10 gün içinde yapılır ve öncelikli inceleme 130 gün sürer. Böylece Çin'in FDA'daki gerçek zamanlı onkoloji incelemesine (RTOR) benzeyen bir aracı olur.
Klinik aşamada da hız arttı. NMPA, 9 Eylül 2025'te Kategori 1 yenilikçi ilaçların klinik çalışma başvuruları için 30 iş günlük inceleme yolunu ülke geneline yaydı. Bu yol Eylül 2024'ten beri Pekin ve Şanghay'da pilot olarak uygulanıyordu. Covington'ın aktardığı, taslak aşamasında önerilen koşullara göre NMPA başvuruyu 5 iş günü içinde kabul eder, incelemenin 60 güne uzaması gerekiyorsa bunu 20 iş günü içinde bildirir. Şirket çalışmayı onaydan sonraki 12 hafta içinde başlatmak zorundadır. Bu koşul nihai uygulamada da korunursa hız avantajı çalışma merkezlerinin hazır olmasına bağlı kalır.
Çin, NMPA verilerini aktaran Caixin ve People's Daily'ye göre 2025'te rekor sayıda, 76 yenilikçi ilaç onayladı. Bu sayı 2024'te 48 idi. 76 onayın 47'si kimyasal ilaç (38 yerli, 9 ithal), 23'ü biyolojik ürün, 6'sı geleneksel Çin tıbbı ürünüydü. Yenilikçi kimyasal ilaç onaylarında yerli payı %80,85'ti. Çin böylece yılda FDA CDER'in 46 yeni ilaç onayından daha fazla yenilikçi ilaç onaylar hâle geldi. Ancak "yenilikçi" tanımı iki ülkede aynı değildir.
Başvuru sayılarında da benzer bir tuzak vardır. CISEMA'nın özetlediği CDE 2024 inceleme raporuna göre CDE 2024'te 549 yeni ilaç pazarlama başvurusu kabul etti. 255 kimyasal ilaç başvurusunun yalnızca 57'si yenilikçi kimyasal ilaçtı (38 çeşit). 108'i iyileştirilmiş tip, 90'ı ise Sınıf 5.1 kapsamında ithal ya da jenerik kökenli ilaçtı. Çin'deki "NDA kabulü" başlığı Kategori 1 yeniliği ile iyileştirilmiş ve ithal ürünleri bir arada sayar. FDA'nın yeni molekül sayılarıyla doğrudan kıyaslanamaz.
NMPA da CMC tarafında sert olabilir. HUTCHMED 7 Ağustos 2025'teki ikinci çeyrek telekonferansında sovleplenib'in Çin'deki NDA yeniden başvurusunun, otoritenin daha düşük bir safsızlık limiti istemesi nedeniyle 2026'nın ilk yarısına kaydığını açıkladı (HUTCHMED ikinci çeyrek notları). Şirket 5 Mart 2026'daki dördüncü çeyrek telekonferansında ise MET amplifikasyonlu üçüncü basamak mide kanseri NDA'sının öncelikli incelemeye girdiğini duyurdu (HUTCHMED dördüncü çeyrek notları). Çinli şirketler "öncelikli incelemeye girdi" ifadesini bir katalizör olarak açıklar. Okur için anlamı, 130 iş günlük bir saatin başladığıdır.
Japonya üçüncü bir kıyas noktasıdır. PMDA'nın hedefi standart incelemede 12 ay, öncelikli incelemede 9 aydır ve PMDA 2023 mali yılında bu hedeflere %80'in üzerinde uydu. RAPS'ın aktardığı CIRS karşılaştırmasına göre medyan onay süresi PMDA'da 290 gün, FDA'da 356 gündü. Buna karşın FDA'nın onayladığı yeni moleküllerin yaklaşık %65'i Japonya'da onaylı değildir. Japonya'da buna "ilaç kaybı" (drug loss) denir.
| Kıyas | FDA (ABD) | NMPA (Çin) | PMDA (Japonya) |
|---|---|---|---|
| Standart pazarlama incelemesi | 60 gün + 10 ay (yeni molekül) | 200 iş günü | 12 ay |
| Öncelikli inceleme | 60 gün + 6 ay | 130 iş günü (acil nadir hastalıkta 70) | 9 ay |
| Klinik çalışma izni | Bu kıyasta veri yok | 60 gün örtülü onay, uygun yenilikçi ilaçta 30 iş günü | Bu kıyasta veri yok |
| Yıllık yeni ilaç onayı (2025) | CDER 46, CBER 12 | 76 yenilikçi ilaç | Bu kıyasta veri yok |
| Öne çıkan risk | Tesis denetimi, kurum içi değişim | Safsızlık ve CMC talepleri, sayım tanımları | Şirketlerin başvurmaması |