Birincil sonlanım noktası — Klinik çalışmanın ana başarı ölçütü

Birincil sonlanım noktası (primary endpoint, birincil uç nokta, Türkçe metinlerde zaman zaman "primer sonlanım"), bir klinik çalışmanın başarılı sayılıp sayılmayacağını belirleyen ve çalışma başlamadan protokolde tanımlanan ana ölçüttür. Genel sağkalım, hastalığın ilerlemesine kadar geçen süre, kilo kaybı yüzdesi ya da bir semptom skorundaki değişim birincil sonlanım noktası olabilir. Hasta sayısı, çalışma süresi ve istatistik planı bu ölçüye göre kurulur, ruhsat başvurusu da önce ona dayanır. Dragonomi'nin ilaç şirketi telekonferans notlarında "Faz 3 çalışması birincil sonlanım noktasını karşıladı" cümlesi, hisse fiyatını bir günde değiştirebilen haberler arasında geçer.

Tanım ve işlevi

Bir klinik çalışma, yeni bir tedavinin işe yarayıp yaramadığını tek bir soruya indirger. "İlaç, plaseboya ya da mevcut tedaviye göre şu ölçüyü şu zamana kadar anlamlı biçimde iyileştiriyor mu" sorusu birincil sonlanım noktasını tanımlar. Protokolde ölçünün kendisi (ölüm, hastalığın ilerlemesi, bir skor), ölçüm zamanı (52. hafta gibi), iki kolun nasıl karşılaştırılacağı (fark, oran ya da risk oranı) ve başarı eşiği birlikte yazılır.

Bu ölçü, çalışmanın bütün mimarisini belirler. Hasta sayısı, beklenen etki büyüklüğünü yeterli istatistiksel güçle (power, gerçek bir etkiyi yakalama olasılığı) görecek şekilde hesaplanır. Sağkalım gibi olay temelli ölçülerde çalışma belirli sayıda olay birikene kadar sürer. Olaylar beklenenden yavaş gelirse sonuç tarihi kayar. Kontrol kolu, körleme ve hasta seçim ölçütleri de bu tek sorunun temiz cevaplanması için seçilir.

Birincil sonlanım noktası her fazda aynı işi görmez. Klinik çalışma fazları içinde Faz 1'in birincil ölçüsü çoğunlukla güvenlik ve ilacın vücuttaki davranışıdır. Randomize Faz 2'de birincil ölçü doz seçmek ve Faz 3'e geçip geçmeme kararını vermek için kullanılır, bu yüzden daha kısa süreli bir ara ölçü olabilir. Faz 3'teki kayıt çalışması (pivotal çalışma, yani ruhsat başvurusuna temel olan çalışma) ise etikete girecek iddiayı taşır ve ölçü seçimi düzenleyiciyle önceden konuşulur.

Başarının klasik ölçütü, iki taraflı testte p değerinin 0,05'in altında kalmasıdır. Kabaca, gözlenen farkın ilaç etkisiz olsaydı tesadüfen ortaya çıkma olasılığı %5'in altındadır. Tasarıma göre soru da değişir. Üstünlük (superiority) çalışması yeni ilacın daha iyi olduğunu sınar. Eşdeğer olmama (non-inferiority) çalışması ise önceden kabul edilmiş bir paydan daha kötü olmadığını gösterir. Bazı çalışmalar önce eşdeğer olmamayı, o geçilirse üstünlüğü test eder.

Neden önceden tanımlanır

Önceden tanımlama, sonradan "en iyi görünen sonucu seçme" yolunu kapatır. Bir çalışmada yirmi ayrı ölçü izleniyorsa, ilaç hiç işe yaramasa bile bunlardan biri tesadüfen anlamlı çıkabilir. FDA'nın Ekim 2022'de nihai hâle getirdiği "Multiple Endpoints in Clinical Trials" kılavuzu bu sorunu açıkça yazar. Test edilen ölçü sayısı arttıkça yanlış sonuca varma olasılığı da artar, düzeltme yapılmazsa çalışmanın başarı iddiası güvenilmez olur.

Bu nedenle protokol ve istatistiksel analiz planı (SAP, statistical analysis plan), hangi ölçünün asıl test olduğunu, hangilerinin destekleyici kaldığını ve hangi sırayla test edileceğini körleme açılmadan önce sabitler. Çalışma ayrıca ClinicalTrials.gov gibi kamuya açık kayıt sistemlerine bu tanımla girilir. ABD'de FDAAA 801 kapsamında Ocak 2017'de yürürlüğe giren nihai kural (42 CFR Part 11) bir süre sınırı koyar. Kapsamdaki çalışmalar özet sonuçlarını birincil tamamlanma tarihinden itibaren 12 ay içinde bu sisteme girmek zorundadır. Birincil tamamlanma tarihi, son katılımcının birincil ölçü için muayene edildiği gündür. Kayıt geçmişi, analistin sonradan yapılan değişiklikleri görmesini sağlar.

Klinik ve vekil sonlanım noktaları

Sonlanım noktaları, hastanın gerçekten yaşadığı şeye ne kadar yakın olduklarına göre sıralanır. En üstte klinik sonlanım noktaları gelir. Ölüm, kalp krizi, inme, hastaneye yatış ve hastanın günlük işlevini ölçen skorlar bu gruptadır. Bunlar doğrudan faydayı gösterir ama ölçülmeleri uzun sürer ve çok hasta ister.

Daha aşağıda vekil sonlanım noktaları (surrogate endpoint) yer alır. Bunlar klinik faydayı öngördüğü düşünülen ara ölçülerdir. Kolesterol düzeyi, tümör küçülmesi, beyindeki amiloid miktarı ya da kemik iliğinde kalan kanser hücresi bu türdendir. Vekil ölçü daha hızlı sonuç verir. Riski, vekildeki iyileşmenin hastanın ömrüne ya da yaşam kalitesine yansımamasıdır.

Onkoloji bu hiyerarşinin en çok tartışıldığı alandır. Genel sağkalım (OS, overall survival) rastgele atamadan ölüme kadar geçen süredir ve altın standart kabul edilir. Progresyonsuz sağkalım (PFS, progression-free survival) tümör büyüyene ya da hasta ölene kadar geçen süredir. Objektif yanıt oranı (ORR, objective response rate) tümörü belirli bir eşiğin üzerinde küçülen hastaların payıdır. Kan kanserlerinde ölçülebilir kalıntı hastalık (MRD, measurable residual disease) tedaviden sonra kalan kanser hücresini çok hassas testlerle arar. Hangi ölçünün seçildiği tedavi basamağı ile de değişir. Birinci basamakta sağkalım verisi beklenirken ileri basamakta tek kollu çalışmalarda yanıt oranı öne çıkabilir.

PFS gibi görüntülemeye dayalı ölçülerde ilerlemeye kimin karar verdiği de tanımın parçasıdır. Protokolde "BICR'ye göre PFS" yazıyorsa, yani bağımsız ve kör bir merkezi değerlendirme kurulu (blinded independent central review) taramaları okuyorsa, araştırmacı yanlılığı azaltılmış olur. Friends of Cancer Research'te 2009'da sunulan FDA verileri, araştırmacı ile merkezi kurulun ilerleme kararlarının tipik olarak %30'dan fazla vakada ayrıştığını gösteriyordu. Yine de yayımlanmış karşılaştırmalarda iki yöntemin risk oranları benzer çıkıyor. FDA denetimleri, risk oranının değerlendirme yanlılığını yakalamak için zayıf bir araç olduğunu not ediyor.

Risk oranı (HR, hazard ratio) bu ölçülerin dilidir. HR 0,70, tedavi kolunda olay riskinin kontrol koluna göre kabaca %30 düşük olduğunu söyler. Yanındaki %95 güven aralığı 1'i içeriyorsa fark istatistiksel olarak kanıtlanmış sayılmaz.

İkincil sonlanım noktası

İkincil sonlanım noktası (secondary endpoint), birincil ölçünün yanında önceden tanımlanan ve ilacın etkisini başka açılardan gösteren ölçüdür. Yaşam kalitesi, farklı bir zaman noktası, alt gruplar ya da birincil ölçüden daha zor ulaşılan bir klinik sonuç ikincil olabilir. Bunların bir kısmı kilit ikincil (key secondary) olarak işaretlenir ve olumluysa ilacın etiketine girmeye adaydır.

İkincil ölçüler serbestçe test edilmez. FDA'nın 2022 kılavuzu, birincil ve ikincil ölçülerin aileler hâlinde sıralanmasını ve bütün aile boyunca hata payının kontrol edilmesini ister. Bu kontrolün adı FWER'dir (familywise error rate, aile bazında hata oranı). En yaygın yöntem hiyerarşik test (gatekeeping) yöntemidir. Önce birincil ölçü test edilir, o geçilirse sıradaki ikincil, o da geçilirse bir sonraki. Zincirin bir halkası kırıldığında, sonraki ölçüler sayısal olarak iyi görünse bile resmi anlamlılık kazanamaz.

Novartis'in Ekim 2025 telekonferansı bunun açık bir örneğini verir. Şirket, ianalumabın Sjögren hastalığındaki iki Faz 3 çalışmada birincil sonlanım noktasını karşıladığını açıkladı. Yönetim aynı görüşmede, hiyerarşik test nedeniyle ikincil sonlanım noktalarının sayısal iyileşmeye rağmen resmi anlamlılığa ulaşmadığını belirtti (Novartis, 28 Ekim 2025).

FDA kılavuzu bu sıkılığın gerekçesini de anlatır. Bir ikincil ölçüdeki yanlış pozitifin maliyeti nadiren birincil ölçüdeki kadar yüksektir. Ancak başarılı ikincil ölçüler etikete girebilir ve hekim tercihini, geri ödemeyi ve ticari iddiayı etkiler. Bu yüzden şirketler sıralamayı önceden yazar. "Nominal p değeri" olarak verilen, hiyerarşinin dışında kalmış bir ikincil sonuç ise etikette kullanılamaz.

İkincil ölçüler bazen gelecekteki tartışmaların önünü kesmek için tasarlanır. Regeneron'un Ocak 2026 telekonferansında analistler coğrafi atrofi programını sordu. Yönetim, görme keskinliğinde 15 harf kaybının ileriye dönük (prospektif) bir ikincil sonlanım noktası olarak ölçüleceğini anlattı (Regeneron, 30 Ocak 2026). Birincil ölçü hastalığın anatomik ilerlemesini gösterirken bu ikincil ölçü hekimin ve ödeyicinin asıl sorduğu soruya, hastanın görmesinin korunup korunmadığına cevap verir.

Bileşik ve çift birincil sonlanım noktaları

Bileşik sonlanım noktası (composite endpoint), birkaç klinik olayı tek bir ölçüde birleştirir ve hastada bunlardan herhangi birinin ilk kez görülmesini olay sayar. Kardiyolojideki MACE (major adverse cardiovascular events, majör advers kardiyovasküler olaylar) en bilinen örnektir. Kalp krizi, inme ve kalp kaynaklı ölüm gibi olaylar ayrı ayrı nadir olduğundan, birleştirmek olay sayısını artırır ve çalışmayı makul hasta sayısıyla yürütülebilir kılar.

Bedeli, bileşenlerin eşit ağırlıkta sayılmasıdır. Ölüm ile acil bir damar açma işlemi aynı "olay" hanesine yazılır. Etkinin hangi bileşenden geldiği ayrıca incelenmezse, ilacın ölümü değil daha hafif olayları azalttığı gözden kaçabilir.

Bileşik ölçünün tanımı bu yüzden harfi harfine okunmalıdır. Amgen'in Ekim 2025'te açıkladığı VESALIUS-CV çalışması, 12.000'den fazla hastada ve medyan yaklaşık 4,5 yıllık izlemle Repatha'yı test etti. Çalışmanın iki birincil sonlanım noktası vardı ve ikisi de karşılandı. Birincisi kalp krizi, iskemik inme ve koroner kalp hastalığına bağlı ölümü kapsıyordu. İkincisi bunlara iskemi kaynaklı arter açma işlemlerini (revaskülarizasyon) ekliyordu. Çalışma, daha önce kalp krizi ya da inme geçirmemiş yüksek riskli kişilerde yapıldı (Amgen, 4 Kasım 2025). Bu tanımlar "kardiyovasküler ölüm" yerine "koroner kalp hastalığına bağlı ölüm" kullanır. Dolayısıyla eski çalışmalardaki klasik üç bileşenli MACE ile bire bir karşılaştırılamaz.

Çift birincil (dual primary ya da co-primary) tasarımda ise birden fazla ölçü birincil statüdedir. İki kural vardır. "Her ikisi de tutmalı" kuralında başarı için iki ölçünün de geçmesi gerekir. "Herhangi biri yeter" kuralında alfa, yani yanlış pozitif payı, ölçüler arasında bölüştürülür ve her biri daha sıkı bir eşikle test edilir. ChemoCentryx'in avacopan (Tavneos) için yürüttüğü ADVOCATE çalışması bunun karma bir örneğidir. 26. haftadaki remisyon, prednizona karşı eşdeğer olmama için test edildi. 52. haftadaki kalıcı remisyon ise üstünlük için test edildi. Bu çalışma 2026'da sonlanım bütünlüğü tartışmasıyla yeniden gündeme geldi.

ICH E9(R1) çerçevesinde "bileşik strateji" adı da geçer ama anlamı farklıdır. Orada kastedilen, tedaviyi bırakma gibi bir ara olayın kendisini başarısızlık sayıp ölçüye katmaktır.

Süre, maliyet ve başarı oranları

Birincil sonlanım noktası ilaç geliştirmenin en pahalı sorusudur, çünkü bütün Faz 3 bütçesi onun cevabını almak için harcanır. BIO, Informa ve QLS'nin Şubat 2021'de yayımladığı 2011-2020 analizine göre Faz 1'e giren bir programın onaya ulaşma olasılığı %7,9'dur. Aynı kurumların 2006-2015 dönemini kapsayan önceki çalışmasında bu oran %9,6 idi. Oran küçük moleküllerde %5,7, biyolojik ilaçlarda %9,1'dir. Analiz 9.704 programdaki 12.728 faz geçişine dayanıyor. Başarısızlıkların büyük bölümü, bir birincil sonlanım noktasının tutmaması ya da sonucun ticari olarak yetersiz bulunması biçiminde yaşanır.

Süre, ölçünün türüne bağlıdır. Bir semptom skoru haftalar içinde okunabilir. Kilo kaybı çalışmalarında birincil ölçü genellikle 68 ya da 72 hafta sonra alınır. Kardiyovasküler sonuç çalışmalarında olay birikmesi yıllar sürer. Şirketlerin pipeline takvimlerinde "veri okuması" diye işaretlenen tarih, çoğunlukla birincil ölçünün ilk kez açılacağı andır.

Düzenleyici çerçeve de bu maliyeti etkiler. FDA uzun yıllar boyunca iki yeterli ve iyi kontrollü çalışmayı varsayılan kanıt düzeyi olarak gördü. FDA yöneticileri Vinay Prasad ve Marty Makary, Şubat 2026'da NEJM'de yayımladıkları yazıda, tek bir kayıt çalışması ile doğrulayıcı kanıtın yeni varsayılan olduğunu yazdı. Bu değişiklik, tek çalışmanın birincil sonlanım noktasına her zamankinden fazla ağırlık yükler.

Estimand ve aynı çalışmadan çıkan iki sayı

Aynı çalışmanın neden iki farklı "ana sonuç" yayımlayabildiğini ICH'nin Kasım 2019'da yayımladığı E9(R1) eki açıklar. Ek, estimand (tahmin hedefi) kavramını getirdi. Estimand, tam olarak hangi etkinin tahmin edildiğinin tanımıdır. Popülasyonu, ölçüyü, özet istatistiği ve en önemlisi ara olayların (intercurrent events) nasıl ele alınacağını içerir. Ara olay, tedavi başladıktan sonra yaşanan ve ölçümün yorumunu ya da varlığını etkileyen olaydır. Tedaviyi bırakmak, kurtarma ilacına geçmek ya da ölmek bu türdendir.

E9(R1) beş strateji sayar. Tedavi politikası stratejisi ara olayı yok sayar, hasta ilacı bırakmış olsa bile ölçümü kullanır. Varsayımsal strateji, ara olay hiç yaşanmasaydı ne olacağını modeller. Bileşik strateji ara olayı başarısızlık sayıp ölçüye katar. Tedavi süresince stratejisi yalnızca ara olaya kadarki veriyi kullanır. Temel tabaka stratejisi ise ara olayın yaşanmayacağı hasta alt grubuna odaklanır. Kural, stratejinin klinik soruya göre ve analizden önce seçilmesidir.

Şirketler bu stratejilere kendi adlarını verir. Novo Nordisk'in "deneme ürünü" ve Eli Lilly'nin "etkinlik" estimandı, hastaların ilaca uyduğunu varsayan anlatımıyla genel olarak varsayımsal stratejiye karşılık gelir. "Tedavi politikası" ya da "tedavi rejimi" estimandı ise bırakma ve ilaç değiştirmeyi de içeren tedavi politikası stratejisine denk düşer. Birinci sayı neredeyse her zaman daha yüksektir.

Obezite ilaçları bu ayrımın para değerini gösterir. Novo Nordisk 20 Aralık 2024'te CagriSema'nın REDEFINE 1 çalışmasının birincil sonlanım noktasını karşıladığını açıkladı. 68. haftadaki kilo kaybı, tüm hastaların ilaca uyduğunu varsayan deneme ürünü estimandına göre %22,7, tedavi politikası estimandına göre %20,4 oldu. Şirket daha önce yaklaşık %25 düzeyinde bir kilo kaybı beklentisi vermişti. Hisse o gün yaklaşık %19 düştü. Başarı iddiası tutmuş, ama piyasanın fiyatladığı büyüklük gelmemişti.

Eli Lilly'nin oral ilacı orforglipronun ATTAIN-1 çalışması (72 hafta) aynı farkı doz doz gösterir. Healio'nun Eylül 2025'te özetlediği verilere göre 36 mg dozda kilo kaybı etkinlik estimandına göre %12,4, tedavi rejimi estimandına göre %11,2'dir. Plasebo kolunda karşılıkları %0,9 ve %2,1'dir. 12 mg dozda %9,3 ile %8,4, 6 mg dozda %7,8 ile %7,5 bildirildi. Plasebo kolunda tedaviyi bırakma oranı %29,9'du.

Plaseboya göre düzeltilmiş farkta estimand etkisi büyür. 36 mg için etkinlik estimandında fark 12,4 eksi 0,9, yani 11,5 puandır. Tedavi rejimi estimandında 11,2 eksi 2,1, yani 9,1 puandır. Aradaki 2,4 puanlık açık, ilacın değil hesap yönteminin farkıdır. Bu yüzden iki ilaç ancak aynı estimand üzerinden karşılaştırılmalıdır. Bir şirketin basın bülteninde yüksek sayıyı, rakibinin bülteninde düşük sayıyı yan yana koyan bir kıyas, ilaçlar arasında olmayan bir fark üretir.

Karşılandı demek ile fiyatlanmak arasındaki fark

Bir ilaç şirketinin hissesi için "birincil sonlanım noktası karşılandı" cümlesi yeterli değildir. Piyasa üç soruyu birlikte fiyatlar. İlki etkinin beklentiye göre nerede kaldığı, ikincisi birden fazla çalışma varsa hepsinin aynı sonucu verip vermediği, üçüncüsü istatistiksel anlamlılığın klinik olarak anlamlı bir farka karşılık gelip gelmediğidir. CagriSema birinci sorunun örneğidir. Şirketin rehberliği yaklaşık %25 iken gelen %22,7'lik sonuç birincil ölçüyü karşıladı, ama hisse yine de düştü.

İkinci soru, eş çalışmaların ayrışmasıdır. Regeneron ve Sanofi 30 Mayıs 2025'te itepekimabın KOAH'taki (kronik obstrüktif akciğer hastalığı) iki özdeş Faz 3 çalışmasının sonuçlarını açıkladı. İkisinin de birincil ölçüsü 52 haftadaki orta ya da ağır alevlenmelerin yıllık hızıydı. 1.127 hastalık AERIFY-1 bu ölçüyü %27 azalmayla karşıladı. 953 hastalık AERIFY-2 ise karşılayamadı. Regeneron hissesi gün içinde yaklaşık %18,5 düştü. Düzenleyici açıdan iki çalışmadan birinin tutması, ikisinin birden tutmasıyla aynı kanıt değildir.

Üçüncü soru, istatistiksel anlamlılık ile klinik anlam arasındaki mesafedir. Eisai ve Biogen'in monoklonal antikor ilacı lecanemab ile yürüttüğü Clarity AD çalışmasında birincil ölçü, bilişsel ve işlevsel bir skor olan CDR-SB'deki değişimdi. Değişim ilaç kolunda 1,21, plasebo kolunda 1,66 puan oldu. Fark -0,45 puan (%95 güven aralığı -0,67 ile -0,23, p<0,001) ile açıkça anlamlıydı. Andrews ve arkadaşlarının çalışması ise bu skorda klinik olarak anlamlı en küçük farkı (MCID, minimal clinically important difference) hafif bilişsel bozuklukta 0,98, hafif demansta 1,63 puan olarak tahmin etti. Yani anlamlı çıkan sonuç, önerilen klinik eşiklerin altında kalıyor. Bu fark geri ödeme ve hekim benimsemesi tartışmalarının merkezinde durur.

Birincil ölçü kaçtığında basın bültenleri çoğunlukla aynı kalıbı izler. 2019'da yayımlanan ve birincil sonucu anlamsız çıkan 93 randomize kardiyovasküler çalışmayı tarayan sistematik derlemeye göre özetlerin %57'sinde, ana metinlerin %67'sinde olumlu yönde çarpıtma (spin) vardı. Sanayi finansmanı çarpıtma olasılığını artırıyordu. En tipik yöntem, bir ikincil ölçüyü ya da alt grubu öne çıkarmaktı.

aTyr Pharma'nın sarkoidozdaki EFZO-FIT çalışması bu kalıbın tipik bir örneğidir. Birincil ölçü, 48. haftadaki ortalama günlük oral steroid dozundaki değişimdi. Şirket 15 Eylül 2025'te sonucu açıkladı. İlaç kolunda doz 2,79 mg, plasebo kolunda 3,52 mg oldu, p=0,3313 ile fark anlamsızdı. Başarısızlığın nedeni plasebo kolundaki yüksek yanıttı. Steroidin tamamen bırakılması ile bir akciğer yaşam kalitesi skorunu birleştiren yanıt analizi p=0,0199 verdi. Ancak bu analiz birincil ölçü olmadığından ruhsat dayanağı olamazdı. Hisse bir günde %83'ten fazla değer kaybetti.

Önceden tanımlamanın da bir sınırı vardır. Birincil ölçü, ilacın değerinin tamamını hiçbir zaman ölçmez. Önceden tanımlama yanlış pozitifleri azaltır, ama yanlış ölçünün seçilmesini engellemez. Ölçü seçimi kötü yapılmış bir çalışmada iyi bir ilaç başarısız, zayıf bir ilaç başarılı görünebilir.

Ara analiz, erken durdurma ve kırılganlık

Uzun çalışmalarda veri, bağımsız bir veri izleme kurulu (DMC, data monitoring committee) tarafından önceden planlanmış ara analizlerle açılır. Kurul, fayda açıkça kanıtlandıysa erken durdurmayı, başarı şansı yoksa boşuna devamı kesmeyi (futility) önerebilir. İki yönde de hata mümkündür.

Faydayla erken durdurulan çalışmalar etkiyi abartır. Bassler ve arkadaşlarının JAMA'da 2010'da yayımladığı analizde, erken durdurulan çalışmaların göreli riskleri aynı soruyu soran ve tamamlanan çalışmalarla eşleştirildi. Göreli risklerin oranı yaklaşık 0,71 çıktı. Kabaca, erken durdurulan bir çalışmada görülen göreli risk, tamamlanan eşinde görülenin 0,71 katıdır, yani fayda olduğundan büyük görünür. Erken durdurma haberi bu yüzden etki büyüklüğü için bir üst sınır gibi okunmalıdır.

Boşuna devam kararları da tersine dönebilir. Biogen, aducanumabın EMERGE ve ENGAGE çalışmalarını Mart 2019'da bir futility analizine dayanarak sonlandırdı. Analiz, 26 Aralık 2018'e kadar toplanmış 1.748 hastanın verisine dayanıyordu. Ekim 2019'da daha büyük veri setiyle yapılan yeniden analizde şirket, EMERGE'ün CDR-SB birincil ölçüsünü karşıladığını, ENGAGE'de ise yalnızca yüksek doz alt grubunun olumlu sinyal verdiğini açıkladı. Birincil sonuç, verinin hangi tarihte kesildiğine bağlıydı.

Küçük ve olumlu çalışmalarda p değerinin yanına bakılacak bir ölçü daha vardır. Kırılganlık endeksi (fragility index), anlamlı bir sonucu anlamsız hâle getirmek için bir koldaki kaç hastanın sonucunun değişmesi gerektiğini sayar. 2021'de medRxiv'de yayımlanan derlemedeki sistematik incelemelere göre bu endeksin medyanı anestezi ve yoğun bakım çalışmalarında 3 (çeyrekler arası aralık 1-7), 56 yoğun bakım mortalite çalışmasında 2 (1-3,5) ve anevrizmal subaraknoid kanama çalışmalarında 3'tür. Birkaç hastanın farklı sonuçlanması, "olumlu" bir birincil sonucu tersine çevirebiliyor.

FDA'nın Şubat 2026 NEJM yazısı bu kırılganlıkla doğrudan ilgilidir. Tek çalışma varsayılan hâle gelirken FDA, sonlanım noktası oynak ya da vekil olduğunda ek kanıt isteme yetkisini koruduğunu yazdı. Kasım 2025'te duyurulan "makul mekanizma" (plausible mechanism) yolu da beş ayağa dayanıyor. Bunlardan biri, ortalamaya dönüşün ötesinde klinik olarak anlamlı bir iyileşmedir. Tek çalışmalı başvurularda birincil ölçünün sağlamlığı, kırılganlık endeksi gibi ölçülerle daha yakından sorgulanacak.

Sonlanım bütünlüğü ve sonuç değiştirme

Birincil sonlanım noktasının değeri, sonradan değiştirilemez olmasından gelir. Bu kural her zaman işlemez. Oxford Üniversitesi CEBM'deki COMPare projesi, Ekim 2015 ile Ocak 2016 arasında beş üst düzey tıp dergisinde yayımlanan bütün çalışmaları kayıtlı protokolleriyle karşılaştırdı. Goldacre ve arkadaşlarının 2019'da Trials dergisinde yayımladığı sonuçlara göre 67 çalışmadan yalnızca 9'u önceden belirlenen sonuçları kusursuz raporladı. Çalışmalar önceden belirlenen sonuçların ortalama %58,2'sini raporladı ve her biri ortalama 5,3 yeni sonucu açıklamadan ekledi. Ekibin dergilere gönderdiği düzeltme mektuplarından 32'si reddedildi.

Daha ağır bir senaryo, körleme açıldıktan sonra birincil sonucun yeniden değerlendirilmesidir. Yukarıda anlatılan ADVOCATE çalışmasında yayımlanan oranlar 26. haftada %72,3'e karşı %70,1, 52. haftada %65,7'ye karşı %54,9'du. Eşdeğer olmama ilk ölçüde gösterildi, üstünlük iddiası ise ikinci birincil ölçüye dayanıyordu. FDA 16 Ocak 2026'da Amgen ve ChemoCentryx'ten Tavneos'u gönüllü olarak piyasadan çekmelerini istedi. Gerekçe, 331 hastanın 9'unda birincil sonlanım sonuçlarının yeniden değerlendirilme (re-adjudication) sürecine dair kaygılardı. Amgen 28 Ocak 2026'da talebi reddetti.

Dokuz hasta küçük bir sayı gibi görünür. Ancak üstünlük iddiası 52. haftadaki farka dayandığından, sınıflandırması değişen her hasta o farkı doğrudan etkiler. Bu, kırılganlık endeksinin ölçtüğü soruyla aynıdır. FDA ayrıca karaciğer güvenliğini de gerekçeler arasında saydı. ADVOCATE'te ciddi karaciğer kaynaklı advers olaylar avacopan kolunda %5,4, prednizon kolunda %3,7 idi. RheumNow'un haberine göre Avrupa İlaç Ajansı'nın (EMA) CHMP komitesi de Şubat 2026'da paralel bir inceleme başlattı. Birincil ölçünün bütünlüğü sorusu, fayda-risk dengesiyle birlikte okunuyor.

Amgen, Şubat 2026 telekonferansında Tavneos'un şirket ölçeğinde küçük bir ürün olduğunu vurguladı (Amgen, 3 Şubat 2026). Yatırımcı açısından konu ürünün büyüklüğünden bağımsızdır. Körleme sonrası yapılan bir sınıflandırma değişikliği, şirketin bütün sonlanım noktası yönetimine dair bir soru işareti yaratır ve satın alınan varlıklardaki veri denetiminin ne kadar derin yapıldığını sorgulatır.

Analist için pratik kontrol basittir. ClinicalTrials.gov'daki kayıt geçmişi, birincil ölçünün ilk tanımını ve sonraki değişikliklerin tarihlerini gösterir. Değişiklik körleme açılmadan önce ve gerekçesiyle yapıldıysa meşru olabilir. Sonuçlar görüldükten sonra yapıldıysa sonucun kendisi tartışmalıdır.

Vekil ölçülerin sınırı ve FDA'nın sağkalım taslağı

Vekil ölçü ile gerçek sonuç arasındaki bağın ne kadar güçlü olduğu sayıyla ölçülebilir. FDA'nın Lancet Oncology'de Mart 2024'te yayımlanan birleştirilmiş analizi, NSCLC (küçük hücreli dışı akciğer kanseri) birinci basamağında immünoterapi kullanan 13 çalışmadaki 9.285 hastayı inceledi. Çalışma düzeyinde genel sağkalımla ilişki (R², 0 ile 1 arasında açıklama gücü) ORR için 0,61, PFS için 0,70 çıktı. Bu orta düzey bir vekillik demektir. PFS'yi birincil ölçü olarak tutturan bir çalışmanın sağkalımda da kazanacağının garantisi yoktur.

FDA bu boşluğu 18 Ağustos 2025'te yayımladığı "Approaches to Assessment of Overall Survival in Oncology Clinical Trials" taslak kılavuzuyla kapatmaya çalışıyor. Taslağa göre onay başvurusunu destekleyen bütün randomize onkoloji çalışmalarında genel sağkalım, birincil ölçü olmasa bile önceden belirlenmiş bir güvenlik sonlanım noktası olarak değerlendirilmeli. Kılavuz metninin ayrıntıları uygulayıcı için önemlidir.

İlk olarak, sponsor SAP'te sağkalım özet ölçüsü için bir zarar eşiği ya da aralığı belirtip gerekçelendirmeli. Çalışma, bu zararı önceden belirlenmiş bir kesinlikle dışlayacak kadar olay toplayacak şekilde tasarlanmalı. Taslak sayısal bir eşik vermiyor, yani sabit bir HR sınırı yok ve eşik her çalışmada ayrı savunulacak. İkinci olarak, futility ya da zarar için yapılacak ara sağkalım analizleri protokolde ve SAP'te tanımlanmalı, olay sayısına bağlı olmalı ve karar kuralları DMC tüzüğüne yazılmalı. Çalışma personeli bu sonuçlara kör kalmalı. Birincil sağkalım analizi tedavi niyetine göre (ITT) yapılır, Cox modeliyle HR ve %95 güven aralığı olarak özetlenir. Alfa ayrıldıysa log-rank testi kullanılır.

Üçüncü olarak, kontrol kolundan ilaç koluna geçiş (crossover) ve sonraki tedaviler ara olay sayılır ve SAP'te duyarlılık analizleriyle önceden tanımlanmalıdır. Taslak, sonradan yapılan değerlendirmelerin güvenilmez olduğunu açıkça yazıyor. Onay anında sağkalım verisi olgunlaşmamışsa FDA, pazarlama sonrası sağkalım verisini zorunlu tutabiliyor (PMR, postmarketing requirement). Böylece estimand çerçevesi onkolojide sağkalım raporlamasına da bağlanmış oluyor.

Hızlandırılmış onay tarafında da kurallar sıkılaştı. Aralık 2022'de yürürlüğe giren FDORA (Food and Drug Omnibus Reform Act), FDA'ya doğrulayıcı çalışmanın hızlandırılmış onaydan önce "başlamış" olmasını şart koşma yetkisi verdi. Yasa ayrıca hızlandırılmış bir geri çekme usulü getirdi. Ropes & Gray'in özetine göre FDA, "başlamış" ifadesinin ne anlama geldiğini Ocak 2025'teki taslak kılavuzla açıkladı. Ters yönde bir genişleme de yaşandı. FDA'nın onkoloji danışma komitesi ODAC, 12 Nisan 2024'te 12-0 oyla çoklu miyelomda MRD'nin hızlandırılmış onay sonlanım noktası olabileceğine karar verdi. MRD sonucu 9-12 ayda okunurken PFS için yıllar beklemek gerekiyor. Doğrulayıcı çalışma şartı ise sürüyor.

Birincil ölçünün tutması tasarım kusurunu da örtmez. FDA, 22 Temmuz 2025'te Replimune'un RP1 için yaptığı başvuruya tam yanıt mektubu (CRL, complete response letter) gönderdi. Replimune'un SEC'e sunduğu 8-K bildirimine göre FDA, tek kollu IGNYTE çalışmasını "yeterli ve iyi kontrollü" saymadı. Hasta topluluğunun heterojenliği sonuçları yorumlanamaz kılıyordu ve kombinasyondaki bileşenlerin katkısı da ayrıştırılamıyordu.