Tedavi basamağı — Birinci ve ikinci basamak

Tedavi basamağı (line of therapy, tedavi hattı), bir hastalıkta tedavilerin hastaya verildiği sıradır. Birinci basamak (first-line, 1L) hastanın aldığı ilk tedavidir. İkinci basamak (second-line, 2L) ve sonrakiler, önceki tedavi işe yaramadığında ya da etkisini yitirdiğinde başlar. Kavram en çok onkolojide kullanılır, HIV, romatoloji ve karaciğer hastalıklarında da bir ilacın yerini tarif eder. Bir ilacın hangi basamakta onaylandığı, kaç hastaya ulaşacağını ve hastanın ilacı ne kadar süre kullanacağını belirler. Dragonomi'nin ilaç şirketi telekonferans notlarında "birinci basamak lansmanı" ya da "ikinci basamakta standart tedavi" gibi ifadeler bu yüzden sık geçer ve çoğu zaman satış beklentisinin kısa anlatımıdır.

Basamak nasıl sayılır

ABD Ulusal Kanser Enstitüsü'nün (NCI) sözlüğü birinci basamak tedaviyi bir hastalık için verilen ilk tedavi diye tanımlar. Kanserde bu cerrahi, kemoterapi, radyoterapi ya da bunların birleşimi olabilir, yani birinci basamak her zaman ilaç demek değildir. Aynı sözlük ikinci basamağı, ilk tedavi işe yaramadığında ya da etkisini yitirdiğinde verilen tedavi diye tarif eder. İkinci ve sonraki basamakların tümüne ileri basamak denir.

İlaç sektöründe sayım çoğunlukla ileri evre ya da metastatik (başka organlara yayılmış) hastalıktaki ilaç tedavilerini kapsar. Ameliyattan önce tümörü küçültmek için verilen neoadjuvan tedavi ile ameliyattan sonra nüksü önlemek için verilen adjuvan tedavi ayrı basamak sayılmaz. Şirketler bunları "erken evre" başlığında anlatır. Birinci basamaktan sonra hastalığı baskıda tutmak için sürdürülen idame (maintenance) tedavi de genelde birinci basamağın devamıdır. FDA 2 Ekim 2025'te lurbinektedin ile atezolizumabı yaygın evre küçük hücreli akciğer kanserinde, birinci basamak indüksiyon (başlangıç) tedavisinden sonra hastalığı ilerlememiş hastalar için idame olarak onayladı.

Türkçede "basamak" ile "hat" aynı şeyi anlatır. Hekimler ikisini de kullanır, Dragonomi notları "basamak" biçimini tercih eder. Etiket çevirilerinde "önceki hat" kalıbı yerleştiği için bu maddede sayım anlatılırken "hat" kullanılır. Asıl karışıklık sağlık sisteminden gelir. Türkiye'de "birinci basamak sağlık hizmeti" aile hekimliği gibi ilk başvuru düzeyini, ikinci ve üçüncü basamak ise hastane düzeylerini anlatır. Amgen üçüncü çeyrek telekonferansı notundaki "birinci basamak hekimlerine yönelik bilinçlendirme kampanyaları" ifadesi tedavi sırasıyla ilgili değildir. Kastedilen, kolesterol ilacı Repatha'yı yazabilecek ilk başvuru hekimleridir.

Hasta havuzu ve tedavi süresi

Basamak, bir ilacın pazarını iki yoldan belirler. İlki hasta sayısıdır. Her basamakta hastaların bir kısmı ölür, tedaviyi bırakır ya da yeni bir tedaviyi kaldıramaz. COTA veri tabanındaki 2.107 ABD'li metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastasını 2015-2022 döneminde izleyen çalışmada (Future Oncology, Aralık 2025) her basamakta hastaların yaklaşık %60'ı bir sonraki basamağa geçemedi. Basamak başına ölüm oranı %37,4 ile %42,2 arasındaydı. Birinci basamağın medyan süresi 5,4 aydı. Medyan, hastaların yarısının altında, yarısının üstünde kaldığı değerdir. İlacın fiilen verildiği medyan süre 2,9 ayda kaldı, çünkü basamak tedavi bittikten sonra da bir sonraki tedaviye ya da ölüme kadar sürer.

Bu oranla basit bir hesap kurulur. Birinci basamağa 1.000 hasta başlarsa 1.000 × 0,40 = 400 hasta ikinci basamağa geçer. Üçüncü basamağa 400 × 0,40 = 160 hasta ulaşır, yani havuz kabaca altıda birine iner. Gelir farkı daha büyüktür, çünkü aynı çalışmada medyan tedavi süresi birinci basamakta 2,9 ay, üçüncü basamakta 2,1 aydı. Aylık bedeli 10.000 dolar olan varsayımsal bir ilaç kaba hesapla birinci basamakta 1.000 × 2,9 × 10.000 = 29 milyon dolar gelir üretir. Üçüncü basamakta gelir 160 × 2,1 × 10.000 = 3,36 milyon dolarda kalır. Fiyat varsayımdır, hasta oranı ve süreler COTA verisidir. İki basamağın geliri arasında 8,6 kat fark oluşur.

Oran tümörden tümöre çok değişir. İtalyan GIM14/BIO-META kohortunda (ESMO Open, Ocak 2025) 2000-2021 arasında birinci basamakta hastalığı ilerleyen 2.498 metastatik meme kanseri hastasının %9,0'ı ikinci basamağa geçemedi. İki çalışmanın paydası aynı değildir. COTA çalışması basamağa başlayan herkesi sayar. Meme çalışması ilerleyen hastaları sayar ve kaybı, ek tedavi almadan birinci basamağın bitişinden sonraki 6 ay içinde ölüm diye tanımlar. Zirve satış, yani ilacın ulaşması beklenen en yüksek yıllık satış modellenirken kayıp oranı bu yüzden tümöre ve tanıma göre ayrı seçilir.

İkinci yol tedavi süresidir. AstraZeneca'nın 556 hastalık FLAURA çalışması (NEJM, Kasım 2019) EGFR mutasyonlu yeni tanı KHDAK'ta osimertinibi eski kuşak EGFR ilaçlarıyla karşılaştırdı. Osimertinib kolunda medyan ilaç maruziyeti 20,7 ay, karşı kolda 11,5 aydı. Tablo FDA onay sayfalarındaki ve Gilead'in açıkladığı medyan değerleri yan yana koyar. Progresyonsuz sağkalım (PFS) hastalık ilerlemeden ya da ölüm olmadan geçen süredir. Genel sağkalım (OS) ölüme kadar geçen süredir.

Miyelomda en az iki önceki hat almış hastalara verilen bir rejimin PFS'i, pankreas kanserinin birinci basamağındaki PFS'in dört katından fazladır. "Birinci basamak büyüktür" kuralı hasta sayısı için çoğunlukla doğrudur, süre için tek başına geçerli değildir.

Standart bakım

NCI sözlüğüne göre standart bakım (standard of care, SoC), uzmanlarca belirli bir hastalık için uygun kabul edilen ve sağlık çalışanlarınca yaygın kullanılan tedavidir. "Standart tedavi" aynı kavramın öteki çevirisidir. Terim her zaman örtüşmeyen üç ayrı şeyi anlatabilir. Bunlar hekimlerin sahada uyguladığı tedavi, kılavuzların önerdiği tedavi ve bir klinik çalışmada yeni ilacın karşısına konan kontrol koludur.

Kontrol kolu çoğu zaman birkaç seçenekli bir menüdür. Novartis'in ASC4FIRST çalışmasında asciminibin karşısındaki kol, araştırmacının dört seçenek arasından seçtiği tirozin kinaz inhibitörüydü (TKI). Menü farklı ülkelerin pratiğini tek çalışmaya sığdırır, ama "standarttan iyi" cümlesinin neye karşı kurulduğunu bulanıklaştırır.

Kontrol kolundaki hastalar, hastalıkları ilerledikten sonra çoğu zaman deney ilacını ya da aynı sınıftan bir ilacı alır. Buna çapraz geçiş (crossover) denir. Merck'in 305 hastalık KEYNOTE-024 çalışması, PD-1 inhibitörü sınıfından immünoterapi ilacı pembrolizumabı (Keytruda) birinci basamakta kemoterapiyle karşılaştırdı. Hastalar, tümör hücrelerinin en az %50'sinde PD-L1 proteini bulunan KHDAK hastalarıydı. Beş yıllık analizde (Journal of Clinical Oncology, 2021) kemoterapi kolundaki hastaların %66,0'ı sonradan PD-1 ya da PD-L1 inhibitörü aldı. Buna rağmen medyan OS 26,3 aya karşı 13,4 ay, beş yıllık sağkalım %31,9'a karşı %16,3 çıktı. Hazard oranı (HR) 0,62'ydi. HR iki koldaki olay riskinin oranıdır, 1'in altı deney kolunun lehinedir. Sonuç bu yüzden "ilacı hemen vermek ile sonraya bırakmak" karşılaştırması olarak da okunur.

"Standart tedavi oldu" cümlesi şirket iletişiminde de geçer. Amgen 4 Kasım 2025 telekonferansında Imdelltra'nın (tarlatamab) ikinci basamak küçük hücreli akciğer kanserinde standart tedavi hâline geldiğini söyledi. İlaç o tarihte, 99 hastalık tek kollu bir çalışmaya dayanan ve 16 Mayıs 2024'te verilen hızlandırılmış onayla (accelerated approval), yani doğrulama şartına bağlı koşullu onayla satılıyordu. Randomize kanıt ise hazırdı. 509 hastalık DeLLphi-304'ün sonuçları 2 Haziran 2025'te NEJM'de yayımlanmıştı ve medyan OS 13,6 aya karşı 8,3 aydı (HR 0,60). FDA'nın geleneksel onayı 19 Kasım 2025'te geldi. Şirketin cümlesi randomize veriye ve hekim pratiğine dayanıyordu, etiketteki statü iki hafta sonra değişti.

Tedavi-naif ve switch hasta

Tedavi-naif (treatment-naive) hasta, ilgili hastalık için daha önce tedavi almamış hastadır. Naiflik hastayı, basamak tedavinin sırasını tarif eder ve ikisi her zaman örtüşmez. "Önceden tedavi edilmemiş" tanımını çalışma protokolü belirler. FDA 15 Aralık 2025'te AstraZeneca ile Daiichi Sankyo'nun antikor-ilaç konjugatı Enhertu'yu pertuzumabla birlikte HER2 pozitif metastatik meme kanserinin birinci basamağında onayladı. Dayanak olan 1.157 hastalık DESTINY-Breast09 çalışmasına erken evrede HER2 tedavisi görmüş hastalar da girebildi. Koşul, bu tedavinin metastaz tanısından 6 aydan uzun süre önce bitmiş olmasıydı. Birinci basamak hastası bu çalışmada hiç ilaç görmemiş hasta anlamına gelmiyordu.

Switch hasta, mevcut tedavisinden yeni bir ilaca geçen hastadır. Terim üç ayrı anlamda kullanılır. Ticari anlamda rakip ilaçtan ya da eski rejimden geçen hastadır. Düzenleyici anlamda, bir biyobenzerin referans ürünle değiştirilebilir sayılması için yapılan geçiş çalışmasını anlatır. Onkolojide ise "switch idame", birinci basamak indüksiyondan sonra farklı bir ilaçla sürdürülen idamedir.

HIV etiketleri ayrımı açıkça yazar. Gilead'in Biktarvy etiketi hem tedavi öyküsü olmayan hastayı hem de virüsü baskılanmış hastada rejim değişikliğini kapsar. ViiV Healthcare'in iki ilaçlı enjeksiyonu Cabenuva yalnızca switch içindir. Cabenuva'ya geçen hasta ikinci basamak hastası değildir, çünkü önceki tedavisi başarısız olmamıştır. Gilead Ekim 2025 telekonferansında, altı ayda bir uygulanan PrEP (maruziyet öncesi korunma) enjeksiyonu Yeztugo'ya başlayanların çoğunun mevcut PrEP kullanıcılarından geldiğini söyledi. Bu da başarısızlık anlamı taşımayan bir switch akışıdır. Etken madde lenakapavirdir ve Dragonomi notunda ürün Sunlenca adıyla geçer.

Etiket basamak şartı koymadığında birinci basamak konumu ticari bir yarıştır. Kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropatide (CIDP) argenx'in Vyvgart Hytrulo'su, intravenöz immünoglobulin (IVIG) başarısızlığı şartı aranmadan onaylıdır. Şirket Ekim 2025'te Vyvgart'a başlayan CIDP hastalarının %85'inin IVIG'den geçtiğini söyledi. Transtiretin amiloid kardiyomiyopatisinde (ATTR-CM) Pfizer'ın Vyndamax'ı, BridgeBio'nun Attruby'si (akoramidis, FDA onayı 22 Kasım 2024) ve Alnylam'ın Amvuttra'sı da basamak şartı taşımaz. Pfizer Kasım 2025'te akoramidisin tedavi-naif hastalardan pay aldığını, Amvuttra'nın sınırlı switch yarattığını söyledi.

Etiket şart koymasa da sırayı sigortacı koyabilir. Basamaklı tedavi şartı (step therapy, "fail first"), ödeyicinin pahalı ilacı karşılamadan önce daha ucuz bir seçeneğin denenmiş olmasını istemesidir. Sırayı burada klinik kanıt yerine geri ödeme kuralı belirler. ABD'de kamu sigortası Medicare'i yöneten CMS'nin Mayıs 2019 tarihli kuralı (42 CFR 422.136), Medicare Advantage planlarının hekim eliyle uygulanan B Bölümü ilaçlarında bu şartı koymasına izin verir. Şart yalnızca ilaca yeni başlayan hastaya uygulanır ve geriye dönük en az 365 gün taranır. Türkiye'de SGK'nın Sağlık Uygulama Tebliği (madde 4.2.14) benzer koşulları kanser ilaçları için yazar. Tebliğ sorafenibi karaciğer kanserinde, en az bir kemoterapiden sonra ilerleyen hastada ikinci basamak seçeneği olarak öder. Birinci basamakta ödeme, hastanın kemoterapi alamayacak durumda olduğunun hekimce belgelenmesine bağlıdır.

Düzenleyici bir karar da basamağı değiştirebilir. FDA 1 Eylül 2021'de JAK inhibitörleri Xeljanz, Olumiant ve Rinvoq için kutulu uyarıyı güçlendirdi. Aynı kararla üç ilacın onaylı kullanımlarını, bir ya da daha fazla TNF blokerine yetersiz yanıt veren ya da bu ilaçları tolere edemeyen hastalarla sınırladı. Karar, sınıfı romatoloji ve inflamatuvar bağırsak hastalığında fiilen ikinci basamağa çekti.

Monoterapi ve kombinasyon tedavisi

Monoterapi tek bir ilaçla, kombinasyon tedavisi aynı rejimde iki ya da daha fazla ilaçla yapılan tedavidir. Bir basamağın standardı monoterapiyse rakipler çoğu zaman onun üstüne ilaç ekleyerek gelir.

ABD'de sabit doz kombinasyonların hukuki çerçevesi 21 CFR 300.50 kuralıdır. Kurala göre iki ya da daha fazla ilaç tek dozaj formunda ancak her bileşen iddia edilen etkiye katkı yapıyorsa birleştirilebilir. FDA'nın 2013 tarihli ortak geliştirme kılavuzu aynı ilkeyi henüz onaylanmamış ilaçlara uygular. Kombinasyon çalışmalarında tek ilaç kolu ya da her bileşenin katkısını gösteren bir tasarım bu yüzden gerekir.

EGFR mutasyonlu KHDAK bu mantığın tipik örneğidir. Birinci basamak standardı osimertinib monoterapisiydi. AstraZeneca FLAURA2'de osimertinibe platin ve pemetreksed kemoterapisi ekledi. FDA 16 Şubat 2024'te kombinasyonu onayladı. Medyan PFS 25,5 aya karşı 16,7 aydı (HR 0,62). Johnson & Johnson'ın MARIPOSA çalışmasında lazertinib ile amivantamab kombinasyonu osimertinibe karşı sınandı. FDA 19 Ağustos 2024'te onay verdi. Medyan PFS 23,7 aya karşı 16,6 aydı (HR 0,70). İki onay da PFS'e dayanıyordu. Onay sırasında OS verisi olgunlaşmamıştı ve aranan, OS'ta zarar eğilimi görülmemesiydi. OS sonuçları 2025'te geldi. MARIPOSA'da ölüm riski %25 azaldı (HR 0,75), üç yıllık sağkalım %60'a karşı %51 oldu (NEJM, Eylül 2025). FLAURA2'de medyan OS 47,5 aya karşı 37,6 aydı (HR 0,77, NEJM, Ekim 2025).

Tek cümlelik bir etiket hem basamağı hem rejimi tanımlayabilir. Primer biliyer kolanjitte (PBC) birinci basamak, FDA'nın Aralık 1997'de bu hastalık için onayladığı ursodeoksikolik asittir (UDCA). FDA 2024'te ikinci basamak için iki ilaca hızlandırılmış onay verdi. Ipsen'in Iqirvo'su (elafibranor) 10 Haziran'da, Gilead'in Livdelzi'si (seladelpar) 14 Ağustos'ta onaylandı. İki etikette de ilaç, UDCA'ya yetersiz yanıt veren hastada UDCA ile birlikte, UDCA'yı tolere edemeyen hastada monoterapi olarak verilir.

Nüksetmiş ve refrakter hastalık (R/R)

Nüks (relapse), tedaviye yanıt vermiş hastalığın geri dönmesidir. Refrakter hastalık, tedaviye yanıt vermeyen ya da tedavi sırasında ilerleyen hastalıktır. Dragonomi'nin sanayi yazılarındaki "refrakter" ise ateşe dayanıklı tuğladır. İki terim "R/R" (relapsed/refractory) kısaltmasıyla birlikte anılır ve birinci basamaktan sonraki hastayı tarif eder. Kısaltma, yanıt alıp sonradan nükseden hasta ile hiçbir tedaviye yanıt vermemiş hastayı aynı etikete koyar.

En keskin tanımlar multipl miyelomdadır. Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu'nun (IMWG) 2011 tarihli uzlaşı metnine (Blood) göre refrakter miyelom, tedavi sırasında yanıtsız kalan ya da son tedaviden sonraki 60 gün içinde ilerleyen hastalıktır. Hiçbir tedaviyle en az minimal yanıt alamamış hastaya primer refrakter denir. Yeni bir kurtarma tedavisi gerektiren ama bu gruplara girmeyen hasta nüks hastasıdır.

Sayım kuralları ve etiket dili

Bir tedavinin yeni basamak sayılıp sayılmayacağı kurala bağlıdır. Kurallar en ayrıntılı biçimde, hastaların yıllar içinde çok sayıda rejim aldığı miyelomda yazılmıştır. IMWG'nin 2011 metni bir hattı, planlı bir tedavi programının bir ya da daha fazla kürü diye tanımlar. İndüksiyon, otolog kök hücre nakli ve idame birlikte tek hat sayılır. Plan ilerleme, nüks ya da toksisite yüzünden başka ilaç eklenerek değiştirilirse yeni hat başlar. Rajkumar, Richardson ve San Miguel 2015'te (Blood) ayrıntıları netleştirdi. İlaçların bir kısmının bırakılması yeni hat değildir. Aynı rejim araya başka rejim girmeden yeniden başlatılırsa tek hat, araya başka rejim girerse iki hat sayılır.

Gerçek dünya veri tabanları kendi kurallarını kullanır. Flatiron Health verisiyle yapılan ürotelyal kanser çalışmasında (The Oncologist, 2025) avelumab idamesi, platin kemoterapisinin bitişinden sonraki 180 gün içinde ve ilerleme olmadan başladıysa birinci basamağın parçası sayıldı. Ocak 2015 ile Nisan 2021 arasında tanı alan ve Temmuz 2021 sonuna kadar izlenen 3.706 tedavili hastanın %51,7'si ikinci basamağa geçti, %16,8'i hiç geçmedi, %31,5'i çalışma bittiğinde hâlâ birinci basamaktaydı.

FDA etiketleri ileri basamaklarda numara yazmaz, önceki tedavileri sayar. "Birinci basamak" ifadesi ise etikette açıkça geçebilir, Enhertu'nun Aralık 2025 endikasyonu böyledir. 2025 onaylarında önceki tedavi cümlesi birçok biçim aldı. GSK'nın Blenrep'i (23 Ekim) "proteazom inhibitörü (PI) ve immünomodülatör ilaç (IMiD) dahil en az iki önceki hat" der. Regeneron'un linvoseltamabı (2 Temmuz) "PI, IMiD ve anti-CD38 antikoru dahil en az dört önceki hat" şartını taşır. Syndax'ın revumenibi (24 Ekim) ise "uygun alternatif tedavi seçeneği olmayan" hastalar içindir. Gündelik dilde hepsi "ileri basamak" diye anılır, oysa her cümle ayrı bir hasta sayısına karşılık gelir.

Etiket, çalışmanın hasta grubundan dar ya da geniş çıkabilir. DREAMM-7 çalışması en az bir önceki hat almış miyelom hastalarını kapsıyordu. FDA etkinliği en az iki hat almış 217 hastalık alt grupta değerlendirdi ve Blenrep etiketini buna göre daralttı. Bu grupta medyan PFS 31,3 aya karşı 10,4 aydı (HR 0,31). FDA'nın Onkolojik İlaçlar Danışma Kurulu (ODAC) Temmuz 2025'te çalışmadaki doza karşı 5'e 3 oy kullanmıştı.

Carvykti'de etiket tersine genişledi. Johnson & Johnson ile Legend Biotech'in, hastanın kendi bağışıklık hücrelerinin değiştirildiği bu CAR-T tedavisinin ilk onayı (28 Şubat 2022) en az dört önceki hattan sonraydı. FDA 5 Nisan 2024'te etiketi, PI ve IMiD dahil en az bir önceki hat almış ve lenalidomide dirençli hastalara genişletti. Dayanak olan 419 hastalık CARTITUDE-4 ise bir ile üç arasında önceki hat almış hastaları kapsıyordu (PFS HR 0,41). ODAC belgesine göre ara OS analizinde ilk 10 ayda ölüm oranı CAR-T kolunda %14, standart kolda %12'ydi. Sağkalım eğrileri yaklaşık 11. ayda kesişiyordu, o zamana kadar CAR-T kolu gerideydi.

Basamak göçü

Basamak göçü (line migration), bir ilacın ilk onayını ileri basamakta alıp sonraki çalışmalarla erken basamaklara taşınmasıdır. Tabloda KML kronik miyeloid lösemiyi anlatır.

Asciminib üç yılda en az iki TKI sonrası basamaktan yeni tanıya çıktı. ASC4FIRST'te 48. haftada majör moleküler yanıt (MMR, kandaki lösemi geni düzeyinin belirli bir eşiğin altına inmesi) oranı %68'e karşı %49 oldu. İlacın iki onayı da moleküler yanıta dayanan hızlandırılmış onaydı. Novartis 28 Ekim 2025 telekonferansında, Scemblix'in birinci basamaktaki gücüyle toplamda en çok reçete edilen TKI olma yolunda ilerlediğini söyledi.

Göçün sonucu satışta görülür. Johnson & Johnson'a göre Darzalex 2025'in üçüncü çeyreğinde 3,67 milyar dolar sattı. Merck'e göre Keytruda 2024'te 29,5 milyar dolar, 2025'in ilk dokuz ayında 23,3 milyar dolar sattı.

Göç her zaman başarılmaz. Bristol Myers Squibb'in (BMS) PD-1 inhibitörü Opdivo (nivolumab) 2015'te platin sonrası KHDAK'ta onaylandı. Şirket 5 Ağustos 2016'da, önceden tedavi görmemiş 541 hastalık CheckMate-026 çalışmasının PFS hedefine ulaşamadığını duyurdu. Keytruda aynı hastalığın birinci basamağını on bir hafta sonra aldı.

Hızlandırılmış onay ve ileri basamak geleneği

Hızlandırılmış onay, sağkalım yerine tümör yanıtı ya da PFS gibi vekil (surrogate) bir ölçüte dayanır ve doğrulayıcı çalışma şartına bağlanır. Onkolojide bu yol ilk günden ileri basamakla eşleşti. O dönem FDA Onkoloji Mükemmeliyet Merkezi'nin (OCE) direktörü olan Richard Pazdur 6 Nisan 2022'de Fierce Biotech'e, dirençli hasta grubunda hızlandırılmış onay verme alışkanlığının yasal zorunluluk olmadığını, bir gelenek olduğunu söyledi.

Dragonomi'nin FDA'daki üç hızlandırılmış onay tablosundan (doğrulanan, geri çekilen, süren) yaptığı sayıma göre 16 Ocak 2026 itibarıyla toplam 213 kanser endikasyonu var. Bunların 120'si geleneksel onaya dönüştü (medyan 3,2 yılda), 31'i geri çekildi (medyan 3,8 yılda), 62'si sürüyor. Oran olarak %56'sı doğrulandı, %15'i geri çekildi. Geri çekilen 31 endikasyonun yaklaşık 23'ü ileri basamak endikasyonuydu. Risk birinci basamakta da gerçekleşti ve iki örnek Roche'tan geldi. Avastin'in HER2 negatif metastatik meme kanserindeki birinci basamak onayı (22 Şubat 2008) 18 Kasım 2011'de geri çekildi. Tecentriq'in PD-L1 pozitif üçlü negatif meme kanserindeki birinci basamak onayı (8 Mart 2019) 6 Ekim 2021'de geri çekildi. İkisi de PFS'e dayanan hızlandırılmış onaylardı.

FDA 2022'den sonra şirketleri erken basamağa yöneltti. Pazdur aynı söyleşide Project FrontRunner girişimini duyurdu. Bağlayıcı olmayan girişim, ilk onayın çok sayıda tedavi görmüş hasta yerine örneğin ilk metastatik basamakta, randomize bir çalışmayla aranmasını teşvik eder. HUTCHMED yönetimi Ağustos 2025'te bu yaklaşımla doz belirlemeden sonra hızla birinci basamak kombinasyon çalışmalarına geçeceğini söyledi. Aralık 2022'de yasalaşan FDORA, FDA'ya doğrulayıcı çalışmanın onaydan önce başlamış olmasını isteme yetkisi verdi.

FDA'nın Ağustos 2025 tarihli genel sağkalım taslak kılavuzu bir koşul daha getirdi. Kılavuz, OS'un birincil sonlanım (çalışmanın ölçtüğü ana sonuç) olarak en uygun olduğu yerleri metastatik pankreas kanseri gibi kısa seyirli hastalıklar ve ileri basamaklar diye sayar. OS birincil sonlanım olmadığında da randomize çalışmada önceden tanımlı bir güvenlik ölçütü olarak toplanmasını ister. Çapraz geçişin ve sonraki tedavilerin OS yorumunu bozabileceğini de yazar. Erken basamakta PFS ile onay arayan şirket için OS artık bir zarar testidir.

Sonuç sayılara yansıdı. Dragonomi sayımında yıllık hızlandırılmış onay endikasyonu 2020'de 24 ile zirve yaptı, 2023'te 10'a indi, 2024'te 17'ye çıktıktan sonra 2025'te 8'de kaldı. İleri basamak ise kaybolmadı. FDA'nın 2025 onkoloji onay bildirimlerindeki 54 kayıttan güvenlik, formülasyon ya da biyobenzer gibi 5'i çıkarıldığında 49 kayıt kalır. Bunların 25'i önceden tedavi almış ya da R/R hasta içindir. Açıkça birinci basamak ya da yeni tanı olan onay 6'da kaldı, 1'i karmaydı, 6'sı adjuvan, neoadjuvan ya da idameydi, 11'inde açık basamak ifadesi yoktu. Sınıflandırma yoruma açık olduğundan sayılar iki kayıt oynayabilir.

Klinik tedavi kılavuzları (NCCN)

NCCN (National Comprehensive Cancer Network, ABD Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı) Ocak 1995'te 13 kanser merkeziyle duyuruldu, ilk kılavuzlarını 1996'da yayımladı. 2026 başı itibarıyla otuzdan fazla kanser merkezinin ittifakıdır. Her öneri iki nitelik taşır. Birincisi kanıt ve uzlaşı kategorisidir.

Kategori belirtilmeyen öneri 2A sayılır ve önerilerin çoğu 2A'dır. İkinci nitelik tercih düzeyidir. "Preferred" (tercih edilen) üstün etkinlik, güvenlik ve kanıta, uygun olduğunda da maliyetin karşılanabilirliğine dayanır. "Other recommended" biraz daha az etkili, daha toksik ya da benzer sonuç için anlamlı ölçüde daha pahalı seçenekleri kapsar. "Useful in certain circumstances" seçilmiş hasta grupları içindir.

Kılavuzlar üye kurum aidatlarıyla finanse edilir ve doğrudan maliyetler için sanayi desteği kabul edilmez. Panel üyelerinin sanayiden geliri yasak değildir, tek kaynaktan yılda 20.000 doların, tüm kaynaklardan 50.000 doların altında kalmalıdır.

Kılavuzun geri ödeme gücü de vardır. CMS, etiket dışı kanser ilacı kullanımını tıbben kabul edilmiş saymak için yetkili başvuru kaynakları (compendia) listesi tutar. NCCN'nin ilaç kompendiyumu bu listeye 5 Haziran 2008'de girdi. Etiketinde olmayan bir basamakta NCCN önerisi alan ilaç için Medicare ödemesi bu yolla mümkün olabilir.

Eleştiriler de sayılarla yapılır. Poonacha ve Go (Journal of Clinical Oncology, Aralık 2010) en yaygın 10 kanserin NCCN kılavuzlarındaki 1.023 öneriyi inceledi. Önerilerin %6'sı kategori 1, %83'ü 2A'ydı. Kategori 1 oranı böbrek kanserinde %20, kolorektal kanserde %1'di. Mitchell, Basch ve Dusetzina (JAMA Oncology, 2016) akciğer, meme, prostat ve kolorektal panellerindeki 125 hekimin %86'sının 2014'te sanayiyle en az bir mali ilişkisi olduğunu bildirdi. Kılavuzdaki sıralamanın büyük bölümü uzman uzlaşısına dayanır.

Başka kılavuzlar başka ölçüt kullanır. Çin Klinik Onkoloji Derneği (CSCO) kılavuzları 2016'dan beri yılda bir güncellenir ve öneri derecesine kanıtın yanında ilaca erişilebilirliği ve maliyet-etkililiği de katar.