ADC — Antikor-ilaç konjugatı

ADC (antibody-drug conjugate, antikor-ilaç konjugatı), tümör hücresinin yüzeyindeki bir proteini tanıyan monoklonal antikora, kimyasal bir köprüyle (linker) güçlü bir hücre zehrinin takıldığı ilaç sınıfıdır. Antikor yükü hedef hücreye taşır. Hücre ADC'yi içeri çekince zehir serbest kalır. Meme, mesane ve akciğer kanserlerinde, lenfoma ve lösemide kullanılır. Kemoterapinin öldürücü gücünü hedefe yönelik tedavinin seçiciliğiyle birleştirmeyi amaçlar. Bu vaat ADC'leri son on yılın en büyük ilaç anlaşmalarından bazılarına konu etti, Pfizer 2023'te sınıfın öncüsü Seagen'i yaklaşık 43 milyar dolarlık işletme değeriyle aldı. Dragonomi'de terim çoğu zaman adıyla değil, Padcev, Trodelvy ve Kadcyla gibi ürün adlarıyla, ilaç şirketlerinin telekonferans notlarında ve Çinli şirketlerin yurt dışı lisans haberlerinde geçer.

Nasıl çalışır

Bir ADC üç parçadan oluşur. Antikor, tümör hücresinin yüzeyinde bol, sağlıklı hücrelerde seyrek bulunan bir proteini, yani hedef antijeni tanır. Yük (payload), hücreyi öldüren küçük moleküldür. Linker (bağlayıcı) ise yükü antikora tutturan kimyasal köprüdür. Antikor başına düşen ortalama yük sayısına DAR (drug-to-antibody ratio, ilaç-antikor oranı) denir. Klasik ADC'lerde DAR 4 civarındadır, Enhertu'da 8'e yaklaşır.

İşleyiş dört adımda özetlenebilir. İnfüzyonla verilen ADC kanda dolaşır ve hedef antijene bağlanır. Hücre, antijeni ve ona tutunan ADC'yi zarından oluşan bir keseyle içeri çeker. Bu içeri alınmaya internalizasyon denir. Kese, hücrenin sindirim bölmesi olan lizozoma ulaşır. Orada linker enzimle ya da asitle kesilir veya antikorun kendisi parçalanır. Açığa çıkan yük, hücre bölünmesini durdurarak ya da DNA'ya zarar vererek hücreyi öldürür.

Tasarımın gerekçesi terapötik penceredir, yani etkili doz ile zehirli doz arasındaki mesafe. Yük olarak seçilen moleküller tek başına ilaç olarak verilemeyecek kadar zehirlidir. Antikor onları hedefe taşıdığı ölçüde daha düşük sistemik maruziyetle tümörde güçlü etki beklenir. ADC'ler için bu yüzden "güdümlü kemoterapi" benzetmesi kullanılır. Benzetme iyimserdir. Antibody Therapeutics dergisinde 2025'te yayımlanan bir toksisite derlemesine göre uygulanan dozun %1'inden azı tümörde birikir, geri kalanı vücutta dolaşır. Aynı derlemeye göre yan etkileri de büyük ölçüde yükün türü belirler.

Bystander etkisi (komşu hücre etkisi), yükün girdiği hücreden sızıp çevredeki hücreleri de öldürmesidir. Hücre zarından geçebilen yükler, yüzeyinde hedef antijen taşımayan komşu tümör hücrelerine de ulaşır. Tümörlerin çoğu antijeni her hücrede aynı yoğunlukta taşımadığı için bu bir avantajdır. Bedeli, aynı sızıntının sağlıklı dokuya da ulaşabilmesidir. Zarı geçemeyen, negatif yüklü MMAF gibi yükler bystander etkisini ve buna bağlı yan etkileri azaltır, ama kendi toksisitelerini getirir.

Antikor, linker ve yük

Journal of Hematology & Oncology'de 2025'te yayımlanan kapsamlı bir derlemeye göre dünyada onaylı 15 ADC'nin 13'ü IgG1 tipi antikor kullanır. Hedef seçimi ADC'nin kaderini belirler. İyi bir hedef tümörde yoğun, sağlıklı dokuda seyrek bulunur ve bağlanınca hücre içine hızla çekilir. Aynı derlemeye göre en çok hedeflenen antijen HER2'dir, 3 onaylı ürün ve 8 Faz 3 adayı bu hedefe yönelir. TROP2, Nectin-4, CD30, CD33 ve BCMA onaylı ürünlerin diğer hedefleri arasındadır.

Hedefin ifadesi, yani hücrenin o proteini ne kadar ürettiği, etikete de girer. FDA, AbbVie'nin c-Met hedefli ADC'si Emrelis'e (telisotuzumab vedotin) 14 Mayıs 2025'te küçük hücre dışı akciğer kanserinde (KHDAK) hızlandırılmış onay verdi. Onay, tümör hücrelerinin en az %50'sinde güçlü (3+) boyanma gösteren "yüksek c-Met" hastalarla sınırlı. FDA'ya göre bu grupta objektif yanıt oranı (ORR, tümörü belirgin küçülen hasta oranı) %35, medyan yanıt süresi 7,2 aydı. Hastalar VENTANA MET SP44 adlı immünohistokimya (IHC, dokudaki proteini boyayarak ölçen) testiyle seçilir.

Linker tarafında iki ana aile vardır. Bölünebilir linker, hücre içindeki enzimle ya da asitle kesilen bağlayıcıdır. Disülfid, hidrazon ve peptit bağları bu gruptadır. Yük serbest ve zar geçirgen hâlde çıktığı için bystander etkisi güçlüdür. Bölünemeyen linker, örneğin Kadcyla'daki SMCC adlı tioeter bağı, kesilmez. Aktif molekül ancak antikor lizozomda sindirilince, bir amino asit parçasına bağlı hâlde oluşur ve hücreden pek dışarı çıkmaz. Linkerin iki görevi birbiriyle çelişir. Kanda sağlam kalmalı, hücre içinde ise hızla çözülmelidir. Kanda erken kopan yük, hedef dışı toksisitenin başlıca kaynağıdır.

Yükün antikora nereden bağlandığı da önemlidir. Eski yöntemde yük, antikorun yüzeyindeki çok sayıda lizin amino asidine rastgele bağlanır. Kadcyla bu yöntemle üretilir, antikor başına 0 ile 8 arasında yük düşer ve ortalama DAR 3,5'tir. Sistein yönteminde antikorun zincirlerini birbirine bağlayan disülfid köprüleri açılır ve yük bu noktalara takılır. Bölgeye özgü konjugasyon ise yükü önceden belirlenmiş noktalara takarak her molekülde aynı DAR'ı hedefler. Yüksek DAR molekülü yağ sever (hidrofobik) yapar, kandan hızlı temizlenme ve kümelenme riskini artırır.

Yükler etki biçimine göre başlıca beş sınıfta toplanır.

İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD, akciğer dokusunun iltihaplanıp sertleşmesi) Enhertu'nun kara kutu uyarısında (boxed warning) yer alır. Bu, ABD etiketindeki en ağır uyarı biçimidir.

Kısa tarihçe

Hedefe yönelme fikri Alman hekim Paul Ehrlich'in 1900 civarında ortaya attığı "sihirli mermi" (Zauberkugel) kavramına dayanır. Tek bir hedefi tanıyan antikorların seri üretimi ise 1975'te Köhler ve Milstein'ın hibridoma tekniğiyle mümkün oldu.

İlk ADC Mylotarg'dır (gemtuzumab ozogamicin). Hedefi lösemi hücrelerindeki CD33, yükü calicheamicin, linkeri asitle bölünen hidrazondur. FDA 17 Mayıs 2000'de ilaca hızlandırılmış onay verdi. Onay, yanıt oranı gibi bir vekil sonlanım noktasına, yani sağkalım yerine erken bir ölçüte dayanıyordu. Doğrulama çalışması SWOG S0106, 20 Ağustos 2009'da erken durduruldu. Ölümcül toksisite Mylotarg kolunda %5,7 (283 hastada 16), kontrol kolunda %1,4 (281 hastada 4) çıktı. Pfizer ilacı Haziran 2010'da FDA'nın talebiyle ABD'den çekti, Japonya'nın ilaç otoritesi bu karara katılmadı. Mylotarg 1 Eylül 2017'de daha düşük ve bölünmüş dozla yeniden onaylandı. Kanıt, 280 hastanın randomize edildiği ALFA-0701 çalışması ve bir meta-analizdi. Aynı molekülün yanlış dozla zararlı, doğru dozla yararlı çıkması, ADC'lerde doz optimizasyonu tartışmasının başlangıç noktası sayılır.

Kalıcı başlangıcı Seattle Genetics (sonraki adıyla Seagen) yaptı. Adcetris (brentuksimab vedotin) 19 Ağustos 2011'de FDA'dan hızlandırılmış onay aldı. Hedefi lenfoma hücrelerindeki CD30, linkeri proteazla kesilen valin-sitrülin (vc) peptidi, yükü MMAE'dir. Roche'un Kadcyla'sı (trastuzumab emtansine, T-DM1) 22 Şubat 2013'te HER2 pozitif meme kanserinde onaylandı. EMILIA çalışmasında progresyonsuz sağkalım (PFS, hastalık ilerlemeden geçen süre) 9,6 aya karşı 6,4 ay, genel sağkalım (OS) 30,9 aya karşı 25,1 ay oldu.

Kırılma anı Daiichi Sankyo'nun Enhertu'su (trastuzumab deruxtecan, T-DXd) ile geldi. İlaç Aralık 2019'da ilk FDA onayını aldı. Ağustos 2022'de HER2-düşük meme kanserinde onaylanarak bu alt grup için ilk hedefe yönelik tedavi oldu. Nisan 2024'te HER2'yi en yüksek düzeyde (IHC 3+) taşıyan tüm solid tümörlerde, kanser türünden bağımsız hızlandırılmış onay aldı. FDA 27 Ocak 2025'te zarında zayıf boyanma olan IHC 0 tümörleri, yani "HER2-ultradüşük" hastaları da etikete ekledi. Kanıt 866 hastalık DESTINY-Breast06 çalışmasıydı. HER2-düşük grupta PFS 13,2 aya karşı 8,1 ay, tehlike oranı (HR, olay riskinin kontrol koluna oranı) 0,62 çıktı. Hedefi az taşıyan tümörlerde de etki görülmesi, "hedef pozitifliği" kavramını değiştirdi.

Son iki yılda ADC'ler tedavinin ilk basamağına, oradan da ameliyat çevresine indi. FDA 15 Aralık 2023'te Padcev (enfortumab vedotin) ile Merck'in bağışıklık ilacı pembrolizumabı birinci basamak ürotelyal (mesane ve idrar yolu) kanserde onayladı. 886 hastalık EV-302 çalışmasında medyan OS 31,5 aya karşı 16,1 ay (HR 0,47) oldu. Kombinasyon bu basamakta onlarca yıllık platin kemoterapisi standardının yerini aldı. Pfizer'ın Ekim 2025'te açıkladığı EV-303 sonuçlarında aynı ikili, sisplatin alamayan ya da istemeyen kasa invaziv mesane kanseri hastalarında ameliyattan önce ve sonra verildi, olaysız sağkalımda HR 0,40 çıktı. FDA bu başvuruyu 7 Nisan 2026 karar tarihiyle öncelikli incelemeye aldı. FDA 15 Aralık 2025'te Enhertu ile pertuzumabı HER2 pozitif metastatik meme kanserinde birinci basamakta onayladı. 1.157 hastalık DESTINY-Breast09'da medyan PFS 40,7 ay, standart THP kolunda (taksan, trastuzumab, pertuzumab) 26,9 ay (HR 0,56) oldu.

Nesiller ve varyantlar

Sektör ADC'leri genellikle üç nesle ayırır, ama sınırlar standart değildir. Birinci nesil, Mylotarg gibi kanda kararsız linker ve karışık DAR'lı ürünlerdir. İkinci nesil, Adcetris ve Kadcyla gibi daha kararlı linker ve tübülin inhibitörü yük kullanan, DAR'ı 3,5-4 bandında kalan ürünlerdir. Üçüncü nesil, Enhertu ile öne çıkan topoizomeraz-I yüklü, yüksek DAR'lı, bölünebilir linkerli ve daha homojen ürünleri anlatır. Enhertu, dört amino asitlik GGFG linkeri ve eksatekan türevi DXd yüküyle antikor başına yaklaşık 8 (7,8) yük taşır.

Yük tercihindeki kayma iki veri arasındaki farktan okunur. BMC Cancer'da 2024'te yayımlanan bir çalışmada, 2022 sonuna kadarki klinik çalışmalarda incelenen ADC'lerin %88'i (448 kayıtta 395) mikrotübül inhibitörü yük taşıyordu. Pharmaceutics'teki 2024 çalışmasına göre ise 2022'de kliniğe giren yeni ADC'lerin yalnızca %25'i tübülin inhibitörü kullanıyordu. Birinci sayı birikimi, ikincisi akışı ölçer. Mevcut ürünlerin çoğu eski yükler üzerine kuruluyken yeni adayların çoğu Topo-I yüklüdür.

Kayma tek yönlü de değildir. Kelun-Biotech'in HER2 hedefli trastuzumab botidotin'i, MMAF türevi bir tübülin inhibitörü taşır ve DAR'ı yalnızca 2'dir. Şirketin açıklamasına göre ilaç, Kadcyla'ya karşı yürütülen Faz 3 çalışmasında PFS üstünlüğü gösterdi ve 17 Ekim 2025'te Çin ilaç otoritesi NMPA'dan onay aldı. Şirket daha önce Topo-I yüklü ADC almış hastalarda da bir Faz 2 çalışması başlattı, yani farklı yük sınıfını aşağıda anlatılan çapraz dirence karşı bir seçenek olarak konumluyor.

Dördüncü nesil diye anılan bispesifik ve sitotoksik olmayan yüklü tasarımlar "Yeni nesil konjugatlar" bölümünde ele alınıyor.

Rakamlarla ADC

Onaylı ADC sayısı kaynağa göre değişir. J Hematol Oncol derlemesi 2024 itibarıyla dünyada 15 onaylı ADC sayar. Pfizer ise Mart 2023'te Seagen alımını duyururken "FDA onaylı ve pazarlanan 12 ADC"den söz ediyor, bunların 4'ünün Seagen teknolojisini kullandığını söylüyordu. Fark sayım yönteminden gelir. Kimi listeler bakteri toksini taşıyan immünotoksin Lumoxiti'yi, Japonya'da onaylı ışıkla etkinleşen konjugat Akalux'u ya da piyasadan çekilmiş ürünleri sayar, kimi saymaz. Sayımın sınırında ve sonrasında yeni ilk onaylar da geldi. Datroway 27 Aralık 2024'te Japonya'da, Emrelis 14 Mayıs 2025'te ABD'de, trastuzumab botidotin 17 Ekim 2025'te Çin'de onaylandı.

Geliştirme hattı onaylı ürünlerden çok daha geniştir. Aynı derlemeye göre 2024 itibarıyla 400'ü aşkın ADC geliştiriliyordu, bunların 200'den fazlası klinikte, 24'ü Faz 3'teydi. Pharmaceutics'teki 2024 çalışmasına göre 2022'de 57 yeni ADC Faz 1'e girdi, bu 2021'e göre %90 artış demekti. MAbs dergisinin Aralık 2024'te yayımlanan "Antibodies to watch in 2025" çalışmasına göre ise 2000-2019 arasında kliniğe giren ADC'lerin %20'si küresel onaya ulaştı. Oran klasik antikorlarda %30, bispesifik ve çok özgül formatlarda %32'dir, yani üç format içinde en düşük oran ADC'lerde. Yazarlara göre ADC grubu çok sayıda birinci nesil molekül içerir.

AstraZeneca, Pfizer ve Gilead'in 2025'te SEC'e sunduğu sonuç açıklamalarına göre ticari tablo aşağıdaki gibidir.

Pfizer satırları raporlanan değişimi gösterir. Enhertu sınıfın açık ara en büyük ürünüdür. Sınıf büyürken tek tek ürünler küçülebilir. Adcetris 2025'in ilk dokuz ayında %15 geriledi, Trodelvy'de büyüme 2024'teki %24'ten %5,5'e indi.

Sınıfın 2026 başındaki sahiplerini büyük ölçüde satın almalar belirledi. Gilead 13 Eylül 2020'de Trodelvy'nin sahibi Immunomedics'i %108 primle, yaklaşık 21 milyar dolara almayı kabul etti. Pfizer 13 Mart 2023'te Seagen'i hisse başı 229 dolar nakitle almayı duyurdu, işlem 14 Aralık 2023'te tamamlandı. AbbVie, yumurtalık kanserinde FDA onaylı ilk ADC olan Elahere'nin sahibi ImmunoGen'i yaklaşık 10,1 milyar dolara aldı ve işlemi 12 Şubat 2024'te tamamladı. Genmab 3 Nisan 2024'te Seattle merkezli, Ar-Ge merkezi Suzhou'da olan ProfoundBio'yu 1,8 milyar dolar nakitle almayı kabul etti, işlem Mayıs 2024'te tamamlandı. Öncü varlık Rina-S, folat reseptörü alfa (FRα) hedefli, Topo-I yüklü bir ADC'dir.

Lisans anlaşmalarının yapısı

Satın almanın dışındaki ana yol lisanstır. Lisans anlaşmalarında toplam değerin küçük bir bölümü peşin ödenir. Kalanı, Faz 3 başlangıcı, onay ya da satış eşiği gibi koşullara bağlı kilometre taşı ödemeleridir. Sektör bu koşullu ödemelere alaycı bir dille "biobucks" der, çünkü çoğu hiçbir zaman ödenmez. Anlaşmanın ciddiyetini peşinatın toplam içindeki payı gösterir. Pay, varlığın aşamasına da bağlıdır. Aşağıdaki tabloda klinik öncesi Merck-Kelun paketinde oran %2'nin altında kalırken, klinik veri üretmiş Enhertu ve Datroway anlaşmalarında %17-20 bandına çıkar.

AstraZeneca'nın 28 Mart 2019 tarihli bildirimine göre Enhertu anlaşmasında 1,35 milyar dolar peşinat, 3,8 milyar dolara kadar düzenleyici ve 1,75 milyar dolara kadar satış kilometre taşı vardı. Toplam 1,35 + 3,8 + 1,75 = 6,9 milyar dolar eder. Japonya dışında kâr ve maliyetler 50/50 paylaşılıyor. Merck'in Ekim 2023'teki üç ürünlük Daiichi anlaşmasında 4 milyar dolar peşinat, 24 ay içinde 1,5 milyar dolar devam ödemesi ve aday başına 5,5 milyar dolara kadar satış kilometre taşı vardı. Toplam 4 + 1,5 + 3 × 5,5 = 22 milyar dolardır. Devam ödemesi eklenince kesin sayılabilecek tutar 5,5 milyar dolara, yani toplamın %25'ine çıkar.

Çin kaynaklı anlaşmalarda peşinat payı genellikle daha düşüktür, ama bunun bir bölümü varlıkların daha erken aşamada lisanslanmasından gelir. Takeda 22 Ekim 2025'te Innovent'e, 100 milyon dolarlık hisse yatırımı dahil 1,2 milyar dolar peşin ödemeyi kabul etti. Karşılığında PD-1/IL-2 füzyon proteini IBI363 ile Claudin 18.2 hedefli ADC IBI343'ün Büyük Çin dışındaki haklarını ve EGFR ile B7-H3'ü birlikte hedefleyen bispesifik ADC IBI3001 için bir opsiyon aldı. Innovent'in duyurusuna göre kilometre taşları 10,2 milyar dolara, toplam değer 11,4 milyar dolara kadar çıkabilir, peşinatın payı %10,5 eder. Crescent Biopharma 4 Aralık 2025'te ITGB6 hedefli ve Topo-I yüklü SKB105'in Büyük Çin dışındaki hakları için Kelun'a 80 milyon dolar peşin ve 1,25 milyar dolara kadar kilometre taşı ödemeyi kabul etti. Anlaşma karşılıklıdır, Kelun da Crescent'in CR-001 adlı adayının Büyük Çin haklarını aldı.

Büyük ilaç şirketlerinin ADC ilgisinin bir gerekçesi de ABD'deki fiyat mevzuatıdır. 2022 tarihli Enflasyonu Azaltma Yasası (IRA), Medicare'in müzakere ettiği fiyatı küçük moleküllü ilaçlarda onaydan 9 yıl, biyolojik ilaçlarda 13 yıl sonra devreye sokar. ADC'ler biyolojik ürün lisansıyla (BLA) onaylandığı için 13 yıllık takvime girer. Oysa hücreyi öldüren yük tek başına bir küçük moleküldür.

Muhasebe ve raporlama tuzakları

Aynı lisans anlaşması iki muhasebe standardında çok farklı görünür. ABD muhasebe standartlarında (US GAAP) lisansla alınan onaysız bir varlığın bedeli, yani satın alınmış süregelen Ar-Ge (IPR&D, in-process research and development), anında gider yazılır. IFRS kullanan AstraZeneca ise lisans peşinatlarını maddi olmayan duran varlık olarak aktifleştirir ve ürün satışa çıkınca itfa eder. Kuralların ayrıntısı Klinik çalışma fazları maddesindedir.

ADC'ye özgü asıl ders Merck'ten gelir. Merck, Daiichi Sankyo anlaşması için 2023'ün dördüncü çeyreğinde 5,5 milyar dolar gider yazdı. Şirketin 1 Şubat 2024 tarihli sonuç açıklamasına göre bunun hisse başına kâra etkisi eksi 1,69 dolardı ve Merck bu gideri düzeltilmiş kârdan da düşmedi. Düzeltilmiş hisse başına kâr çeyrekte 0,03 dolarda, yıl genelinde 1,51 dolarda kaldı. Yıllık rakam, iş geliştirme işlemlerinden gelen hisse başı 6,21 dolarlık yükü içeriyordu. Pfizer, Amgen ve Gilead da 2022'nin ilk çeyreğinden beri bu tür giderleri GAAP dışı kârdan çıkarmıyor, Amgen ve Gilead değişikliği SEC'in sektöre yönelik yönlendirmesine bağladı. Büyük bir ADC lisansı bu yüzden düzeltilmiş kârı da tek çeyrekte silebilir. İki ilaç şirketinin kâr büyümesini karşılaştıran bir yatırımcı önce bu farkları düzeltir.

Gelir tarafında da tuzak var. Enhertu'nun 2024 satışı, Daiichi Sankyo ve AstraZeneca kayıtlarının toplamı olarak 3,754 milyar dolardı. AstraZeneca'nın Enhertu'dan kaydettiği toplam gelir ise 1,982 milyar dolardı (%54 artış). Bunun 1,437 milyar doları "Alliance Revenue" (ittifak geliri), 545 milyon doları AstraZeneca'nın kendi bölgelerindeki ürün satışıydı. İttifak gelirine Daiichi'nin sattığı bölgelerdeki kâr payı ve Japonya satışlarından alınan tek haneli ortalarda telif girer. AstraZeneca'nın 2025 üçüncü çeyrek dosyasına göre ilk dokuz ayda küresel satış 3,575 milyar dolara, AstraZeneca'nın Enhertu'dan kaydettiği toplam gelir 1,976 milyar dolara ulaştı. Bunun 1,291 milyar doları ittifak geliri, 685 milyon doları ürün satışıydı. Aynı ilacın büyüme oranı hangi satıra bakıldığına göre değişir.

Satın almalar baz sorunu da yaratır. Pfizer Seagen'i 14 Aralık 2023'te devraldığı için 2023 rakamları eski Seagen ürünlerinde yaklaşık iki haftayı kapsar. Padcev'in Pfizer'daki 2023 geliri bu yüzden 53 milyon dolar görünür ve 2024'teki 1,588 milyar dolarla hesaplanan yıllık değişim anlamsızdır. Dağıtım modeli de çeyrekleri bozar. Pfizer yönetimi 4 Kasım 2025 telekonferansında Seagen portföyünün 2025'te doğrudan sevkiyattan (dropship) toptancı modeline geçtiğini ve ikinci çeyrekte tek seferlik bir stok etkisi oluştuğunu söyledi.

Çin, ABD ve Japonya

Pharmaceutics'te 2024'te yayımlanan ve 6.649 ADC patent başvurusunu inceleyen çalışmaya göre başvuruların %28,9'u ABD'de, %23,3'ü Çin'de, %18,5'i Avrupa'da, %16,5'i Japonya'da ve %12,9'u Kore'de yapıldı. Yıllık başvuru sayısı 2002'deki 38'den 2021'de 719'a çıktı, çalışmaya göre yıllık ortalama artış %15,3. Başvuru sahipleri arasında 277 başvuruyla Daiichi Sankyo ilk sıradaydı, onu Seattle Genetics ve Genentech izliyordu. Japonya'nın ADC'deki ağırlığı büyük ölçüde bu tek şirketin platformuna dayanır. Daiichi'nin DXd teknolojisi Enhertu'nun, Datroway'in ve Merck'e lisanslanan üç adayın ortak tabanıdır.

Çin'in yükselişi klinik çalışmalarda daha keskindir. BMC Cancer'daki 2024 çalışmasına göre 2022 sonuna kadarki 431 ADC çalışmasının %33'ü ABD'de, %17'si İsviçre'de, %15'i Çin'de yürütüldü. Çin'in 2002-2012'de hiç ADC çalışması yoktu (66 çalışmanın hiçbiri), 2013-2022'de payı %17'ye (365'te 63) çıktı. RemeGen'in HER2 hedefli Aidixi'si (disitamab vedotin) 9 Haziran 2021'de NMPA'dan koşullu onay aldı ve Çin'de yerli olarak geliştirilip onaylanan ilk ADC oldu. Kelun-Biotech'in TROP2 hedefli sacituzumab tirumotecan'ı (sac-TMT) 21 Kasım 2024'te Çin'de onaylandı. MAbs'ın 9 Aralık 2024'e kadarki verisine göre 2024'te dünyada ilk onayını alan tek ADC oydu. Birkaç hafta sonra, 27 Aralık 2024'te Datroway da Japonya'da dünyadaki ilk onayını aldı.

Sac-TMT, Çinli bir ADC'nin küresel değerinin nasıl oluştuğunu da gösterir. Merck'in 2022 ikinci çeyrek dosyasına göre şirket Mayıs 2022'de mevcut bir anlaşmadaki opsiyonunu kullanıp ilacın Çin dışındaki haklarını aldığında Kelun'a 30 milyon dolar ödedi. Proje, teknoloji transferi ve Ar-Ge finansmanı için 156 milyon dolar daha, kilometre taşı olarak da 1,16 milyar dolara kadar ödeme öngörüldü. Kelun'un 5 Ocak 2026 tarihli duyurusuna göre Merck ilacı MK-2870 koduyla 15 küresel Faz 3 çalışmasında sınıyor, Kelun'un Çin'de 9 kayıt çalışması var ve ilacın Çin'de üç onaylı endikasyonu bulunuyor.

Çin'in ADC haritası borsada da izlenebilir. Kelun-Biotech (6990.HK) sac-TMT ve trastuzumab botidotin'in sahibidir. RemeGen (9995.HK) Aidixi'yi geliştirdi. Nisan 2025'te Hong Kong'da halka arz edilen DualityBio (9606.HK) BioNTech'in ortağıdır. Hengrui (600276.SH, 1276.HK) HER2 hedefli trastuzumab rezetecan'ı geliştirdi. Sichuan Biokin (688506.SH) iza-bren'de BMS'in, Hansoh (3692.HK) GSK'227'de GSK'nin, Innovent (1801.HK) IBI343'te Takeda'nın ortağıdır.

Çin ilaç sektörü genelinde dışa lisans hızla artıyor ve ADC bu akışın büyük kalemlerinden biri. Pharmacological Research dergisinde 2024'te yayımlanan bir çalışmaya göre Çinli şirketler 2019-2023'te 807 içe ve 401 dışa lisans anlaşması yaptı. İçe lisans sayıca hâlâ fazlaydı ama azalıyordu, dışa lisans ise artıyordu. South China Morning Post'un 8 Ocak 2026'da aktardığı yıl sonu verisine göre Çin'in 2025'teki dışa lisans anlaşmalarının toplam değeri yaklaşık 136 milyar dolarla rekor kırdı. Bu rakamlar tüm ilaç sınıflarını kapsar ve büyük bölümü koşullu kilometre taşlarıdır.

Fiyat tarafında Çin'in kendi sınırı var. Health Economics Review'da 29 Aralık 2025'te yayımlanan bir analiz, sacituzumab govitecan (SG) ile sac-TMT'yi müzakere öncesi 2025 liste fiyatlarıyla karşılaştırdı. Metastatik üçlü negatif meme kanserinde (TNBC) kemoterapiye göre kazanılan her kaliteye göre düzeltilmiş yaşam yılı (QALY) başına ek maliyet (ICER), SG'de 409.219 dolar, sac-TMT'de 122.487 dolar çıktı. Yerli ürünün ICER'i ithal ürününkinin üçte birinden azdı, ama ikisi de kişi başı GSYH'nin üç katı olan 40.334 dolarlık ödeme eşiğini aşıyordu. Makaleye göre o tarihe kadar TNBC'de ikinci ve sonraki basamak tedaviler ulusal geri ödeme listesi NRDL'de değildi. Tablo kısa süre içinde değişti. Kelun'un açıklamasına göre sac-TMT, 7 Aralık 2025'te duyurulan ve 1 Ocak 2026'da yürürlüğe giren listeye iki endikasyonla girdi. Biri en az iki sistemik tedavi görmüş ileri evre TNBC, diğeri EGFR-TKI ve platin bazlı kemoterapi sonrası ilerleyen EGFR mutasyonlu KHDAK'dir.

ABD tarafındaki risk tedarik zinciridir. BIOSECURE Yasası'nın Temsilciler Meclisi'nden 9 Eylül 2024'te 306 kabul, 81 ret oyuyla geçen hâli, BGI, MGI, Complete Genomics, WuXi AppTec ve WuXi Biologics'i adıyla sayıyordu. Yasa 2026 mali yılı Ulusal Savunma Yetkilendirme Yasası'na (NDAA) 851. madde olarak girdi ve 18 Aralık 2025'te imzalandı. Nihai metin şirket adı saymaz. Kapsam, ABD Savunma Bakanlığı'nın Çin askerî şirketleri listesindeki (1260H) biyoteknoloji şirketleri ile Beyaz Saray'a bağlı Yönetim ve Bütçe Ofisi'nin (OMB) yasalaşmadan sonraki bir yıl içinde yayımlayacağı listedir. Ocak 2025 tarihli 1260H listesinde BGI Group, BGI Genomics ve MGI Tech vardı, WuXi şirketleri yoktu. Yasak tüm ticareti değil, federal kurumların sözleşmelerini ve federal kredi ve hibe fonlarını kapsar.

ADC üretimi antikor üretimini, linker-yük sentezini ve konjugasyonu birleştiren özel tesisler ister. Çin'de bu işin öncü kontrat üreticisi (CDMO) WuXi Biologics'in iştiraki WuXi XDC'dir (2268.HK). Şirketin geliri 2024'te %90,8 artışla 4,05 milyar yuana, 2025'in ilk yarısında %62 artışla 2,70 milyar yuana çıktı. Aynı dönemde gelirin %51,5'i merkezi Kuzey Amerika'da olan müşterilerden geldi. OMB listesinin nasıl dolacağı bu yüzden ABD'li ADC geliştiricileri için doğrudan bir tedarik sorusudur.

Başarısızlıklar ve sınırlar

Başarısız örnekler sınıfın sınırlarını gösterir. GSK'nin BCMA hedefli, MMAF yüklü Blenrep'i (belantamab mafodotin) Ağustos 2020'de multipl miyelomda FDA'dan hızlandırılmış onay aldı. Doğrulama çalışması DREAMM-3 başarısız olunca ilaç Kasım 2022'de ABD'den çekildi, izni Mart 2023'te iptal edildi. Blenrep, DREAMM-7 çalışmasının en az iki önceki basamak almış alt grubunda PFS'yi 10,4 aydan 31,3 aya çıkarınca AB'de Temmuz 2025'te, ABD'de 23 Ekim 2025'te geri döndü. FDA'nın onay bildirimine göre hastaların %92'sinde göz toksisitesi görüldü, %77'sinde bu evre 3-4 düzeyindeydi.

Faz 3 de her zaman ürün getirmez. J Hematol Oncol derlemesine göre Sanofi'nin CEACAM5 hedefli tusamitamab ravtansine'i PFS'de 5,39 aya karşı 5,85 ayla kemoterapiyi geçemedi. Byondis'in duokarmisin türevi seco-DUBA yüklü trastuzumab duocarmazine'i PFS'de 7,0 aya karşı 4,9 ay, OS'de 20,4 aya karşı 16,3 ay sonuç aldı, ama yanıt oranı %27,8'e karşı %29,5'le kontrol kolunun gerisinde kaldı. İlaç aynı derlemede onaylı ürünler arasında yer almaz.

Yanıt oranı ile sağkalım arasındaki uyumsuzluk da değer siler. AstraZeneca, Datroway'in skuamöz olmayan KHDAK için AB başvurusunu, Avrupa İlaç Ajansı'nın bilimsel komitesi CHMP'nin geri bildiriminden sonra 24 Aralık 2024'te geri çekti. TROPION-Lung01 çalışmasında yanıt ve PFS avantajı genel sağkalıma yansımamıştı. Şirket ABD'de daha dar bir hasta grubuna yöneldi. FDA 23 Haziran 2025'te EGFR mutasyonlu KHDAK'de hızlandırılmış onay verdi, 114 hastalık havuzda ORR %45, medyan yanıt süresi 6,5 aydı.

ADC'ler birbirinin pazarını da yer. Aynı yük sınıfından iki ADC art arda kullanıldığında çapraz direnç görülür. Therapeutic Advances in Medical Oncology'de Aralık 2025'te yayımlanan bir derlemeye göre metastatik meme kanserinde sacituzumab govitecan sonrası verilen Enhertu'da medyan PFS 3,1-3,6 ay, ters sırada 2,1-2,8 aydır. Yük sınıfı değişince tablo değişir. DESTINY-Breast02'de Kadcyla sonrası verilen Enhertu'da PFS 17,8 ay, hekim tercihi tedavide 6,9 aydı. Enhertu erken evrede de Kadcyla'nın alanına giriyor. AstraZeneca'ya göre DESTINY-Breast05 çalışmasında Enhertu, ameliyat sonrası tedavide invaziv hastalık ya da ölüm riskini Kadcyla'ya göre %53 azalttı. Roche yönetimi 23 Ekim 2025 telekonferansında bu verinin zamanla Kadcyla satışlarını 700 milyon ile 1 milyar İsviçre frangı arasında azaltabileceğini söyledi.

Eleştirinin bir ayağı fiyattır. Birleşik Krallık'ta sağlık teknolojisi değerlendirme kurumu NICE'ın hesabında Kadcyla'nın QALY başına maliyeti yaklaşık 166.000 sterlin çıktı. İngiltere'de Mart 2024'te HER2-düşük meme kanserinde Enhertu, maliyet gerekçesiyle kamu sağlık sistemi NHS'in finansmanına alınmadı. Diğer ayak dildir. Popüler metinlerde ADC'lerin sağlıklı dokulara zarar vermediği yazılır. Enhertu'nun akciğer, Blenrep'in göz uyarısı taşıdığı düşünülürse bu ifade bir tasarım hedefidir, klinik bir gözlem değildir. Hedef dışı toksisite 2026 başında da ADC'nin ana sınırıdır.

Yeni nesil konjugatlar

XDC (X-drug conjugate, X-ilaç konjugatı), taşıyıcı ya da yük türüne bakmaksızın tüm ilaç konjugatları için Çinli şirketler arasında yaygınlaşan şemsiye addır. X, antikorun ya da sitotoksinin yerine geçebilen herhangi bir parçayı temsil eder. ADC, AOC, PDC, RDC, ISAC ve DAC bu şemsiyenin altındadır. Terimi WuXi XDC'nin adı yaydı. XDC bilimsel bir sınıflama değil, bir sektör etiketidir.

Bispesifik ADC

Bispesifik ADC, iki farklı antijeni tanıyan bir antikorla yük taşır. Amaç seçiciliği artırmak ve tümörün tek hedefi kaybederek kaçmasını zorlaştırmaktır. BMS'in Aralık 2023'te SystImmune ve Sichuan Biokin'den lisansladığı iza-bren (BL-B01D1), EGFR ve HER3'ü birlikte hedefler. The Lancet'te 19 Ekim 2025'te yayımlanan Faz 3 çalışmasında, Çin'de nüks ya da metastatik nazofarenks kanserli 386 hastada ara analizde ORR iza-bren kolunda %54,6, kemoterapide %27,0 çıktı.

PDC ve RDC

PDC (peptide-drug conjugate, peptit-ilaç konjugatı), antikor yerine kısa bir peptitle hedefe yönelir. Küçük olduğu için tümöre daha kolay girer, ama kandan da hızlı temizlenir. En bilinen örnek bir başarısızlıktır. Melflufen (Pepaxto), aminopeptidaz enzimiyle hücre içinde etkinleşen bir peptit-melfalan konjugatıdır ve Şubat 2021'de multipl miyelomda FDA'dan hızlandırılmış onay aldı. OCEAN çalışmasında genel sağkalım pomalidomid içeren karşılaştırma kolundan kısa çıktı (19,8 aya karşı 25,0 ay). İlaç Ekim 2021'de ABD'de gönüllü olarak çekildi, FDA nihai geri çekme kararını Şubat 2024'te verdi.

RDC (radionuclide-drug conjugate, radyonüklit-ilaç konjugatı), yük olarak radyoaktif bir izotop taşır. Exp Hematol Oncol'de 2024'te yayımlanan bir derlemeye göre onaylı örnekler, FDA'nın 2018'de onayladığı 177Lu-DOTATATE (Lutathera, AB'de 2017) ve 2022'de onaylanan Pluvicto'dur. Novartis yönetimi 28 Ekim 2025 telekonferansında Pluvicto'nun hormona duyarlı prostat kanseri endikasyonuyla 5 milyar dolar zirve satışa ulaşacağını söyledi (Novartis üçüncü çeyrek telekonferansı).

ISAC ve DAC

ISAC (immune-stimulating antibody conjugate, bağışıklık uyarıcı antikor konjugatı), hücre zehri yerine bağışıklık sistemini tümör çevresinde uyaran bir molekül taşır. Silverback Therapeutics 31 Mart 2022'de HER2 hedefli, TLR8 uyarıcı yüklü SBT6050'yi durdurdu. Gerekçe tek başına sınırlı antitümör etki ve pembrolizumab kombinasyonunda dozu kısıtlayan sitokin kaynaklı yan etkilerdi. DAC (degrader-antibody conjugate, parçalayıcı-antikor konjugatı) ise hedef proteini hücrenin kendi yıkım sistemine gönderen bir parçalayıcı molekül taşır.

ATTC

ATTC (Antibody-Targeted Therapy Conjugate, antikor-hedefli tedavi konjugatı), HUTCHMED'in kendi platformuna verdiği addır. Klasik ADC'de yük, bölünen hücreyi ayrım gözetmeden öldüren bir sitotoksindir. ATTC'de yük, belirli bir sinyal yolunu kapatan hedefe yönelik bir küçük moleküldür. Fikrin öncülleri var. AbbVie'nin B7-H3 hedefli mirzotamab clezutoclax'ı (ABBV-155), hücrenin programlı ölümünü engelleyen BCL-XL proteinini baskılayan bir molekül taşır.

HUTCHMED'in 23 Ekim 2025'te SEC'e sunduğu ve AACR-NCI-EORTC kongresinde paylaştığı verilere göre ilk aday HMPL-A251, insanlaştırılmış anti-HER2 IgG1 antikoruna bölünebilir, suyu seven (hidrofilik) bir linkerle bağlanmış seçici bir PI3K/PIKK inhibitörü taşır. PI3K, hücre büyümesini süren ve meme kanserinde sık bozulan bir sinyal yoludur. Şirketin klinik öncesi verisinde etkinlik, test edilen modellerin çoğunda eşit dozdaki Enhertu'ya eşit ya da ondan üstün bulundu. Kandaki serbest yükün maruziyeti, yükün tek başına verildiği duruma göre kütle oranı olarak 1:500.000'in altında kaldı. Aynı açıklamaya göre şirket 2026'da birden fazla ATTC adayı için küresel IND (klinik çalışma izni) başvurusu planlıyordu. HUTCHMED'in 17 Aralık 2025 tarihli açıklamasına göre ABD ve Çin'de yürüyecek Faz 1/2a çalışmasında ilk hasta 16 Aralık 2025'te Çin'de dozlandı.

12 Ocak 2026 itibarıyla ATTC'nin yayımlanmış insan verisi yoktur. Klinik öncesi üstünlük insanda sık sık kaybolur ve "yeni nesil ADC" etiketi şirketin kendi konumlandırmasıdır. Kinaz inhibitörleri genellikle klasik ADC yüklerinden daha düşük güçte çalıştığı için, antikorun taşıyabildiği sınırlı yükle yeterli etkinin sağlanıp sağlanamayacağı da açık bir sorudur.

AOC

AOC (antibody-oligonucleotide conjugate, antikor-oligonükleotit konjugatı), yük olarak bir geni susturan (siRNA) ya da ekzon atlatan (PMO) kısa bir nükleik asit zinciri taşır. Amaç hücreyi öldürmek değil, hastalığa yol açan bir genin ürününü azaltmak ya da düzeltmektir. Alanın öncüsü Avidity Biosciences'tır. Şirketin konjugatlarında antikor, kas hücrelerinde bol bulunan transferin reseptörü 1'e (TfR1) bağlanır ve oligonükleotidi kas dokusuna taşır. Novartis 26 Ekim 2025'te Avidity'yi hisse başı 72 dolardan, yaklaşık 12,0 milyar dolarlık öz sermaye değeriyle almayı kabul etti, prim %46'ydı. Novartis yönetimi aynı telekonferansta bu alım yüzünden 2028'e kadar faaliyet kâr marjında 1-2 puanlık baskı öngördü. Avidity ilk hızlandırılmış onay başvurusunu Duchenne kas distrofisindeki del-zota için 2026'da planlıyordu, 12 Ocak 2026 itibarıyla onaylı bir AOC yoktur.