NSCLC — Küçük hücreli dışı akciğer kanseri

NSCLC (non-small cell lung cancer, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, Türkçe kısaltmasıyla KHDAK), mikroskop altında küçük hücreli akciğer kanseri dışında kalan akciğer tümörlerinin ortak adıdır. Akciğer kanserlerinin yaklaşık %85-90'ı bu gruptadır. Hasta sayısı yüksek olduğu için onkoloji ilaç gelirinin büyük bölümü bu hastalıktan gelir ve pazar, tümörün genetik profiline göre çok sayıda alt gruba bölünür. Merck'in 2025'te 31,7 milyar dolar satan Keytruda'sı ve AstraZeneca'nın 7,25 milyar dolar satan Tagrisso'su bu pazarın en büyük ürünleridir. Dragonomi'de terim çoğunlukla Pfizer, Bristol Myers Squibb, AbbVie, Regeneron ve HUTCHMED gibi şirketlerin telekonferans notlarında, yeni ilaç onayları ve Faz 3 sonuçları anlatılırken geçer.

Alt tipler ve biyobelirteçler

Akciğer kanseri iki büyük aileye ayrılır. Küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) hızlı büyüyen, sigarayla çok güçlü ilişkili ve genellikle yaygın evrede yakalanan bir türdür. Geri kalan her şey NSCLC çatısı altında toplanır. Bu adlandırma bir dışlama tanımıdır, yani NSCLC tek bir hastalık değil, ortak tedavi mantığına sahip bir hastalık ailesidir.

Ailenin üç ana dalı vardır. Adenokarsinom, akciğerin çevresindeki salgı bezi hücrelerinden gelişir ve en sık görülen alt tiptir. Hiç sigara içmemiş hastalarda da sık görülür ve hedeflenebilir mutasyonların büyük bölümü bu alt tipte bulunur. Skuamöz hücreli karsinom, büyük hava yollarını döşeyen yassı hücrelerden çıkar, sigarayla ilişkisi daha güçlüdür ve hedeflenebilir mutasyon daha nadirdir. Büyük hücreli karsinom ise ötekilere uymayan, daha az farklılaşmış tümörlerdir. İlaç etiketlerinde sık geçen "skuamöz olmayan" (non-squamous) ifadesi pratikte adenokarsinomu ve büyük hücreliyi birlikte anlatır. Bu ayrım önemlidir, çünkü pemetreksed gibi bazı kemoterapiler ve bazı yeni ilaçlar yalnızca skuamöz olmayan hastalığa onay alır.

Asıl kırılma alt tipten çok moleküler profildedir. Tümör hücresinin büyümesini tek başına süren bir genetik değişikliğe sürücü mutasyon (driver mutation) denir. Bu değişikliği hedefleyen ağızdan alınan küçük moleküllere tirozin kinaz inhibitörü (TKI) adı verilir. NSCLC'de en bilinen sürücüler EGFR mutasyonları (en yaygını), ALK ve ROS1 gen yeniden düzenlenmeleri, KRAS G12C mutasyonu, HER2 mutasyonları, MET değişiklikleri ve BRAF V600E mutasyonudur. Her biri ayrı bir ilaç pazarıdır ve her biri ayrı bir tanı testi gerektirir.

Bu pazarların büyüklüğü coğrafyaya göre çok değişir. Yayımlanmış epidemiyoloji derlemelerine göre (ESMO gerçek yaşam verisi ve 2015-2016 tarihli PMC derlemeleri) EGFR mutasyonu Asya-Pasifik'te NSCLC ve adenokarsinom hastalarının ortalama %47'sinde (aralık %20-76) görülürken Asyalı olmayan nüfuslarda oran %10-30'dur. ALK yeniden düzenlenmesi hastaların yaklaşık %4-5,5'inde bulunur. Tempus'un ASCO 2021 verisine göre KRAS mutasyonlu NSCLC'nin yaklaşık %46'sı G12C alt türüdür. Bu farklar ilaç şirketlerinin bölge stratejisini doğrudan etkiler. Bir EGFR ilacı için Çin ve Japonya pazarı, nüfus oranının çok ötesinde önem taşır.

Sürücü mutasyonu olmayan hastalarda belirleyici ölçü PD-L1 düzeyidir. PD-L1, tümör hücresinin bağışıklık sistemini frenlemek için yüzeyinde taşıdığı bir proteindir. Bu frenin kalkmasını sağlayan ilaçlara bağışıklık kontrol noktası inhibitörü denir. Keytruda (pembrolizumab) ve Opdivo (nivolumab) PD-1'i, Tecentriq (atezolizumab) ve Imfinzi (durvalumab) PD-L1'i hedefleyen monoklonal antikorlardır. Libtayo (cemiplimab) da PD-1 sınıfındadır.

Evre ve tedavi sırası

NSCLC'de tedavi önce evreye, sonra biyobelirtece göre seçilir. Evre, TNM sistemiyle (tümör boyutu, lenf nodu tutulumu, uzak yayılım) I'den IV'e kadar sınıflanır.

Erken evrede (I-III arası, ameliyat edilebilir hastalık) temel tedavi cerrahidir. Ameliyattan önce verilen ilaca neoadjuvan, sonra verilene adjuvan, ikisini birleştiren rejime perioperatif tedavi denir. Amaç, gözle görülmeyen artık hastalığı temizleyip nüksü önlemektir. Bu evrede hastalar uzun yıllar tedavi alabileceği için erken evre onayları ilaç şirketleri için yüksek değerlidir. Bu alandaki çalışmalar genellikle olaysız sağkalım (EFS, event-free survival, yani nüks, ilerleme ya da ölüm yaşanmadan geçen süre) ve genel sağkalımla (OS, overall survival, yani tedavi başlangıcından ölüme kadar geçen süre) ölçülür.

İleri evrede (yayılmış ya da ameliyat edilemeyen hastalık) tedavi bir karar ağacıyla ilerler. Önce tümör dokusunda ya da kanda genetik test yapılır. Hedeflenebilir bir sürücü mutasyon bulunursa hasta o mutasyona yönelik TKI ile başlar. EGFR mutasyonlu hastada Tagrisso (osimertinib) uzun süre bu basamağın standardı oldu. Sürücü mutasyon yoksa PD-L1 düzeyine bakılır ve hasta immünoterapi tek başına, immünoterapi artı kemoterapi ya da başka kombinasyonlara yönlendirilir.

Bu sıralamaya tedavi basamağı denir. Birinci basamak (1L) tanı sonrası ilk tedavidir. Birinci basamakta ilerleyen hastalık ikinci basamakta (2L) yeni bir ilaçla tedavi edilir. Ticari açıdan birinci basamak en değerli konumdur, çünkü hasta sayısı en yüksek ve tedavi süresi en uzundur. İkinci basamakta, özellikle immünoterapi sonrası ilerleyen hastalarda, standart kontrol kolu hâlâ dosetakseldir. Dosetaksel 1990'larda kullanıma giren bir kemoterapi ilacıdır. Bir yeni ilacın ikinci basamakta dosetaksele karşı test edilmesi, o alanda henüz daha iyi bir standart oluşmadığını gösterir.

Bir ilacın hangi basamakta, hangi alt tipte ve hangi biyobelirteçle kullanılabileceğini onaylı endikasyon belirler. NSCLC'de aynı ilaç birden çok endikasyon taşıyabilir. Keytruda ABD'de tek başına PD-L1 pozitif hastada, kemoterapiyle birlikte PD-L1 düzeyinden bağımsız olarak ve perioperatif rejimde erken evrede onaylıdır. Her yeni endikasyon ayrı bir Faz 3 çalışmasına ve ayrı bir onaya dayanır. Bu yüzden NSCLC haberleri çoğu zaman yeni bir ilaçtan çok mevcut bir ilacın yeni bir hasta grubuna genişlemesini anlatır.

İmmünoterapi ve PD-L1 eşikleri

İmmünoterapi NSCLC'nin seyrini 2010'ların ikinci yarısında değiştirdi. Kırılma anlarından biri KEYNOTE-024 çalışmasıdır. Bu çalışmada PD-L1 düzeyi yüksek (tümör hücrelerinin en az %50'sinde boyanma) 305 hasta, birinci basamakta ya Keytruda tek başına ya da platin bazlı kemoterapi aldı. Journal of Clinical Oncology'de 2021'de yayımlanan uzun dönem verilere göre 5 yıllık genel sağkalım Keytruda kolunda %31,9, kemoterapi kolunda %16,3 oldu. Bu sonuç Keytruda'yı PD-L1 yüksek hastada tek başına standart tedavi yaptı.

Bu tür sonuçlar şirket açıklamalarında birkaç ortak ölçüyle verilir. Progresyonsuz sağkalım (PFS, progression-free survival), hastalık ilerlemeden geçen süredir. Genel yanıt oranı (ORR), tümörü belirgin biçimde küçülen hastaların payıdır. Risk oranı (HR, hazard ratio), iki koldaki olay riskinin oranıdır ve 1'in altındaki değer yeni ilaç lehinedir. HR 0,75, ölüm ya da ilerleme riskinde yaklaşık %25 azalma anlamına gelir. Medyan ise hastaların yarısının o olayı yaşadığı süredir.

PD-L1 düzeyi TPS (tumor proportion score, tümör oranı skoru) ile ölçülür. TPS, PD-L1 ile boyanan canlı tümör hücrelerinin yüzdesidir. FDA etiketlerine göre birinci basamak tedaviyi iki eşik düzenler. TPS en az %50 olan hastalar atezolizumab ya da cemiplimab tek başına tedaviye uygundur. Pembrolizumab tek başına ABD etiketinde TPS %1'den itibaren onaylıdır, ancak pratikte daha çok %50 ve üzerinde tercih edilir. TPS %1-49 aralığında olan hastalarda genellikle immünoterapi kemoterapiyle birleştirilir. Atezolizumabın adjuvan kullanımı (evre II-IIIA) SP263 testiyle en az %1 PD-L1 gerektirir.

Bu ölçümler immünohistokimya (IHC), yani doku kesitinin antikorla boyanıp mikroskopta değerlendirilmesi yöntemiyle yapılır. FDA onaylı dört PD-L1 testi Dako'nun 22C3 ve 28-8 testleri ile Ventana'nın SP263 ve SP142 testleridir. Her immünoterapi ilacı kendi çalışmasında belirli bir testle geliştirildiği için ilaç ile test arasında bir eşleşme vardır. Bu tanı testlerine eşlikçi tanı (companion diagnostic) denir. Eşlikçi tanının etiketi, bir ilacın kaç hastaya ulaşabileceğini belirleyen ilk filtredir.

İmmünoterapinin etkisi akciğer kanserinin genel istatistiklerine de yansıdı. Amerikan Kanser Derneği'nin (ACS) Ocak 2026'da yayımladığı Cancer Statistics 2026 verilerine göre akciğer kanserinde 5 yıllık göreli sağkalım 1990'ların ortasındaki %15'ten %28'e yükseldi. Bu artışta tarama, hedefe yönelik ilaçlar ve immünoterapi birlikte rol oynadı.

Rakamlarla NSCLC

Akciğer kanseri dünyada en çok ölüme yol açan kanserdir. IARC'nin GLOBOCAN 2022 verilerine göre (Bray ve arkadaşları, CA Cancer Journal for Clinicians, 2024) 2022'de dünyada 2.480.675 yeni akciğer kanseri vakası ve 1.817.469 akciğer kanseri ölümü kaydedildi. Çin tek başına 1.060.584 yeni vakayla küresel toplamın yaklaşık %43'ünü oluşturdu. ACS'nin 2026 tahminine göre ABD'de 2026'da yaklaşık 229.410 yeni akciğer kanseri vakası ve 124.990 ölüm bekleniyor. NSCLC bu vakaların yaklaşık %85-90'ını oluşturur.

Hasta havuzunun Çin'de yoğunlaşması, EGFR oranının Asya'da yüksek olmasıyla birleşince Çin'i hem hasta tabanı hem de klinik çalışma merkezi olarak ayrı bir yere koyar. Gelir tarafında ise tablo ABD ağırlıklıdır, çünkü ilaç fiyatları ABD'de çok daha yüksektir.

Merck'in 3 Şubat 2026'da açıkladığı 2025 mali yılı sonuçlarına göre Keytruda ve deri altı formu Keytruda Qlex birlikte 31,7 milyar dolar satış yaptı. Bu, şirketin 65,0 milyar dolarlık toplam satışının yaklaşık %49'udur (31,7 / 65,0). Merck 2026 için 65,5-67,0 milyar dolarlık gelir rehberliği verdi. Keytruda'nın gelirinin tamamı NSCLC'den gelmez, ilaç pek çok kanserde onaylıdır. Ancak NSCLC ilacın en büyük endikasyon grubudur.

AstraZeneca'nın Şubat 2026'da açıkladığı 2025 tam yıl sonuçlarına göre Tagrisso 7.254 milyon dolar (yıllık bazda %10 artış), Imfinzi 6.063 milyon dolar gelir elde etti. Aynı dönemde şirketin onkoloji geliri 25,6 milyar dolardı. Bu rakamlarla Keytruda, Tagrisso'nun yaklaşık 4,4 katıdır (31,7 milyar dolar / 7,25 milyar dolar) ve tek başına AstraZeneca'nın bütün onkoloji biriminden büyüktür. Tek bir ilacın bir rakibin tüm onkoloji bölümünü aşması, Merck'in stratejisinde patent sonrası planlamanın neden her şeyin önüne geçtiğini açıklar.

NSCLC aynı zamanda yeni onayların en yoğun olduğu alanlardan biridir. FDA kayıtlarına göre 2025'te NSCLC'de yaklaşık yedi yeni ürün ya da form onayı verildi ve bunların ikisi mevcut ilaçların deri altı formuydu. Yeni moleküller Emrelis (14 Mayıs 2025), Ibtrozi (11 Haziran 2025), EGFR mutasyonlu hastalık için Datroway (23 Haziran 2025), Zegfrovy (2 Temmuz 2025) ve Hernexeos (Ağustos 2025) oldu. Deri altı formlar ise Keytruda Qlex (19 Eylül 2025) ve Rybrevant Faspro (17 Aralık 2025) olarak onaylandı.

Erken evre ve perioperatif pazar

Keytruda'nın büyümesinde erken evre giderek ağırlık kazanıyor. Merck'in 20 Ekim 2025'te açıkladığı KEYNOTE-671 5 yıllık verisine göre ameliyat edilebilir evre II-IIIB hastalıkta perioperatif pembrolizumab artı kemoterapi, 5 yıllık OS'yi %53,6'dan %64,6'ya çıkardı (HR 0,74, %95 güven aralığı 0,59-0,92). Olaysız sağkalım %26,5'e karşı %49,9 oldu (HR 0,58). Bu, 5 yılda 11 puanlık mutlak OS farkıdır. Merck erken evredeki hızlı benimsemeyi büyüme kaynakları arasında sayıyor.

AstraZeneca'nın Imfinzi'si de bu alanda yer aldı. AEGEAN çalışmasında perioperatif durvalumab, yalnızca neoadjuvan kemoterapiye göre nüks, ilerleme ya da ölüm riskini %32 azalttı. Avrupa İlaç Ajansı'nın bilimsel komitesi CHMP Mart 2025'te onay tavsiyesi verdi.

Sınıf ise tek tip değil. Fierce Pharma'nın Ocak 2026 haberine göre Roche, 2025 mali yılı sonuçlarıyla birlikte Tecentriq'in bir erken evre akciğer kanseri çalışmasında başarısız olduğunu bildirdi. Bu sonuç, bir PD-(L)1 ilacının erken evre başarısının sınıftaki öteki ilaçlara otomatik olarak geçmediğini gösteriyor.

Keytruda'nın patent duvarı ve deri altı form

Keytruda'nın ana ABD bileşik patenti 2028 Aralık civarında sona eriyor, bazı ilişkili patentler 2029'a uzanıyor. Becker's Hospital Review'un ICIJ verilerine dayanan haberine göre patent kayıplarının beş yılda yaklaşık 18 milyar dolarlık satışı aşındırması bekleniyor. Bu münhasırlık kaybı sonrasında pembrolizumabın damar içi (IV) formuna biyobenzer rakipler girebilecek. Merck'in buna karşı iki hamlesi var. Birincisi deri altı forma geçiş, ikincisi satın almalardır (Revolution Medicines görüşmeleri aşağıda, KRAS bölümünde).

Keytruda Qlex (pembrolizumab ve berahyaluronidaz alfa-pmph), FDA'dan 19 Eylül 2025'te NSCLC dahil katı tümör endikasyonlarının çoğunda onay aldı. Doz ya 3 haftada bir 395 mg (yaklaşık 1 dakikalık enjeksiyon) ya da 6 haftada bir 790 mg (yaklaşık 2 dakika) olarak veriliyor. Ürün ABD'de kendi kodu J9277 ile 1 mg başına faturalanıyor, bir flakon 790 birim ediyor. Merck'in Keytruda Qlex fiyat sayfasına göre 6 haftalık bir dozun liste fiyatı 24.544 dolardır.

Bu fiyatla basit bir hesap yapılabilir. 790 mg'lık doz 24.544 dolarsa miligram başına fiyat yaklaşık 31,1 dolardır (24.544 / 790). Yılda 52 / 6 = yaklaşık 8,67 doz uygulanır. Yıllık liste maliyeti yaklaşık 8,67 x 24.544 = 212.700 dolardır. Bu bir liste fiyatı hesabıdır, indirimler ve geri ödeme koşulları gerçek net fiyatı düşürür.

Qlex'e geçen gelir IV biyobenzerlerden korunur, bu yüzden izlenecek sayı dolar satışı değil dönüşüm oranıdır. Merck'in 2025 mali yılı sonuçlarına göre Qlex'in yıllık satışı yalnızca 40 milyon dolardı, bunun 35 milyon doları ilk tam çeyrek olan 2025'in dördüncü çeyreğinde geldi. Merck yönetimi deri altı formun iki yıl içinde Keytruda hasta tabanının %30-40'ına ulaşabileceğini söylüyor.

Sınıftaki öteki örnekler dönüşümün kademeli ilerlediğini gösteriyor. Bristol Myers Squibb'in 10-Q bildirimlerine göre Ocak 2025'te ABD'de satışa çıkan deri altı nivolumab Opdivo Qvantig, 2025'in ilk çeyreğinde 9 milyon, ikinci çeyreğinde 30 milyon dolar sattı. BMS yönetimi 5 Şubat 2026 telekonferansında ürünün ilk yılında toplam 133 milyon dolar gelir getirdiğini ve münhasırlık kaybından önce IV işinin %30-40'ını deri altına çevirmeyi hedeflediğini söyledi (BMY dördüncü çeyrek telekonferansı). İki rakibin aynı %30-40 hedefini vermesi, sınıfın bu oranı gerçekçi bir tavan olarak gördüğünü gösteriyor. Roche'un 12 Eylül 2024'te onaylanan Tecentriq Hybreza'sı yaklaşık 7 dakikada uygulanıyor, IV form 30-60 dakika alıyor. Dönüşüm hızını faturalama ekonomisi ve geri ödeme belirler.

Deri altı formun kendisi de hukuki risk taşıyor. Halozyme, Qlex'in değiştirilmiş hiyalüronidaz (MDASE) portföyündeki 15 patentini ihlal ettiğini iddia ediyor. Qlex'teki enzim, Halozyme'ın yaygın olarak lisansladığı ENHANZE (rHuPH20) değil, berahyaluronidaz alfadır, uyuşmazlığın kökü de budur. Merck Kasım 2024'ten itibaren ABD Patent Deneme ve İtiraz Kurulu'na (PTAB) tescil sonrası inceleme başvuruları yaptı. İlki Haziran 2025'te incelemeye alındı, ardından 13'ü daha kabul edildi. Halozyme'ın açıklamasına göre bir Alman mahkemesi Aralık 2025'te EP 2 797 622 numaralı patente dayanarak Keytruda'nın deri altı formuna karşı ihtiyati tedbir kararı verdi. 30 milyar dolarlık ürün ailesini korumak için tasarlanan ürün, kendi başına royalti ya da satış yasağı riski taşıyor.

ABD'nin Enflasyonu Düşürme Yasası (IRA, Inflation Reduction Act), Medicare'in en çok harcama yaptığı bazı ilaçların fiyatını üreticiyle doğrudan pazarlıkla belirlemesine izin verir. CMS'nin 27 Ocak 2026'da açıkladığı üçüncü pazarlık listesinde (2028 fiyat yılı için) 15 ilaç bulunuyor. Listeye ilk kez Medicare Part B kapsamındaki, yani hastanede ya da muayenehanede uygulanan 5 ilaç girdi. Milliman'ın analizine göre Keytruda ve Opdivo bu listede yer almadı. Temmuz 2025'te çıkan H.R.1 yasası, nadir hastalık (yetim ilaç) istisnası olan ilaçlarda pazarlık uygunluğu için sayılan süreyi ilk yetim olmayan onaydan başlatıyor. Bu değişiklik Keytruda'nın pazarlığa girişini erteliyor, giriş yılı ise kuralın uygulanma biçimine bağlı.

EGFR mutasyonlu hastalıkta sağkalım yarışı

EGFR mutasyonlu ileri evre NSCLC'de 2025 yılı iki büyük OS sonucuyla geçti. AstraZeneca'nın 7 Eylül 2025'te açıkladığı FLAURA2 nihai OS verisine göre Tagrisso artı platin-pemetreksed kemoterapisi medyan 47,5 ay sağkalım sağladı, Tagrisso tek başına 37,6 ayda kaldı (HR 0,77). Şirket bunu EGFR mutasyonlu ileri evre NSCLC'de küresel bir Faz 3 çalışmasında bildirilen en uzun medyan OS olarak sundu.

J&J'nin Mart 2025'te ELCC'de sunduğu MARIPOSA nihai OS verisine göre amivantamab artı lazertinib kombinasyonu, Tagrisso'ya karşı ölüm riskini %25 azalttı (HR 0,75, %95 güven aralığı 0,61-0,92, P=0,005). Kombinasyon kolunda medyan OS'ye ulaşılmadı, Tagrisso kolunda 36,7 aydı. 3 yıllık sağkalım %60'a karşı %51 oldu. Çalışmada 1.074 hasta 2:2:1 oranında randomize edildi. MARIPOSA, Tagrisso'yu OS'de geçen ilk çalışmadır. Amivantamab, EGFR ve MET'i aynı anda hedefleyen bir bispesifik antikordur. Bu sonuçla birinci basamak EGFR pazarı sağkalım ile toksisite arasında bir tercihe dönüştü, çünkü amivantamab kombinasyonunda damar içi infüzyon yükü ve venöz tromboembolizm (pıhtı) riski öne çıkar.

J&J'nin yanıtı deri altı formdur. FDA, Rybrevant Faspro'yu (amivantamab ve hiyalüronidaz-lpuj) 17 Aralık 2025'te IV formun tüm endikasyonları için onayladı. FDA'nın onay sayfasındaki PALOMA-3 verisine göre (418 hasta) uygulama reaksiyonları deri altı formda %13, IV formda infüzyona bağlı reaksiyonlar %66 oldu. İlk infüzyonun uzun koltuk süresi ürünün yayılmasındaki ana engel olduğu için bu fark J&J satış ekibinin ana kozudur.

Tagrisso'nun patent takvimi de rekabet dengesini değiştiriyor. Drugs.com'un jenerik takvimine göre ABD'de patent süresi Temmuz 2032'ye uzanıyor ve jenerik giriş 2035 Ocak sonrasında mümkün olabilir, ancak bu tarihler kaynaklar arasında farklıdır. Çin'de bileşik patenti 2032'de bitiyor. Yine de DailyPharm'ın 2024 haberine göre Çin'de 10'dan fazla jenerik osimertinib onaylandı ve merkezi ihaleyi kazanan fiyatlar orijinalin en yüksek fiyatından %90'dan fazla düşük. Aynı kaynak Çin osimertinib pazarını 12 milyar yuanın üzerinde gösteriyor. Jenerikler patent itirazlarıyla patent bitiminden önce girdi ve aynı molekülün ABD ve Çin fiyat eğrileri ayrıştı. Mekanizma toplu alım (VBP) maddesinde anlatılır.

PD-(L)1xVEGF bispesifikleri ve yeni immünoterapi yarışı

Keytruda sonrası dönemin en çok konuşulan ilaç sınıfı, PD-1 ya da PD-L1'i ve damar oluşumunu sağlayan VEGF'yi aynı anda hedefleyen bispesifik antikorlardır. Sınıfın öncüsü Akeso'nun geliştirdiği ivonescimabdır. Akeso, 2022 sonunda ilacın ABD, Kanada, Avrupa ve Japonya haklarını Summit Therapeutics'e lisansladı. Anlaşmaya göre Summit 500 milyon dolar peşinat, 4,5 milyar dolara kadar kilometre taşı ödemesi ve düşük çift haneli royalti ödüyor. Summit'in bölgeleri 2024'te Latin Amerika, Orta Doğu ve Afrika'yı kapsayacak biçimde genişletildi, Çin ise Akeso'da kaldı.

Summit'in ABD başvurusu HARMONi çalışmasına dayanıyor. Çalışmada üçüncü nesil EGFR TKI sonrası ilerleyen 438 hasta ivonescimab artı kemoterapi ya da plasebo artı kemoterapi aldı. Summit'in Mayıs 2025 açıklamasına göre birincil OS analizinde HR 0,79 (P=0,057, medyan 16,8 aya karşı 14,0 ay) oldu ve istatistiksel anlamlılık sağlanamadı. Eylül 2025'teki WCLC güncellemesinde, 13,7 aylık medyan takiple, HR 0,78 ve P=0,0332 bildirildi. FDA OS'de anlamlılık istemişti. Sonradan gelen değer nominal anlamlılıktır, yani P değeri 0,05'in altına inse de önceden planlanmış istatistik testinin parçası değildir ve daha uzun takipten gelir. Bir şirketin "anlamlı" ifadesi, hangi analize ait olduğu bilinmeden okunmamalıdır. Buna rağmen FDA, Summit'in başvurusunu 29 Ocak 2026'da kabul etti. PDUFA tarihi, yani FDA'nın yasal karar tarihi 14 Kasım 2026'dır.

Asıl değer testi ise birinci basamaktadır. HARMONi-3 çalışması ivonescimab artı kemoterapiyi Keytruda artı kemoterapiyle, skuamöz ve skuamöz olmayan hastalarda karşılaştırıyor. Summit'in 23 Şubat 2026 tarihli dördüncü çeyrek sunumuna göre skuamöz kohortta ara PFS sonucu 2026'nın ikinci çeyreğinde, nihai PFS 2026'nın ikinci yarısında bekleniyor. Skuamöz olmayan kohortta nihai PFS 2027'nin ilk yarısında bekleniyor.

Çin'deki HARMONi-6 ilk ipucunu verdi. ESMO 2025'te sunulup The Lancet'te yayımlanan sonuçlara göre birinci basamak skuamöz NSCLC'de (532 hasta) ivonescimab artı kemoterapi medyan 11,14 ay PFS sağladı, tislelizumab artı kemoterapi 6,90 ayda kaldı (HR 0,60, %95 güven aralığı 0,46-0,78). Ancak karşılaştırıcı Keytruda değil Çinli PD-1 tislelizumabdı ve çalışma yalnızca Çin'de yapıldı. Bu yüzden belirleyici sınav HARMONi-3 sayılıyor.

Büyük ilaç şirketleri sınıfa yüksek peşinatlarla girdi.

BMS anlaşmasında peşinat ve koşulsuz yıl dönümü ödemeleri birlikte 3,5 milyar dolar eder. Bu, 11,1 milyar dolarlık başlık değerinin yaklaşık %32'sidir (3,5 / 11,1) ve neredeyse kesin paradır. Geri kalan 7,6 milyar dolar klinik ve ticari başarıya bağlıdır.

Pfizer yönetimi 4 Kasım 2025 telekonferansında 707 için birinci basamak NSCLC ve kolorektal kanserde Faz 3 programlarının başladığını söyledi (PFE üçüncü çeyrek telekonferansı). Aynı görüşmede Faz 2 akciğer verisinde yanıt oranının %65 olduğu açıklandı (Pfizer üçüncü çeyrek telekonferansı). BMS yönetimi 5 Şubat 2026'da pumitamig için 8 tescile esas çalışma planladığını anlattı, ilk dalgada NSCLC başta geliyor. Yönetim stratejiyi "önce PD-1/L1'in yerini al, sonra genişle" diye özetledi (BMY dördüncü çeyrek telekonferansı). İsimlendirme karışıktır. Ivonescimab ve 707 PD-1xVEGF, pumitamig ise PD-L1xVEGF olarak tanımlanır.

Sermayenin bu sınıfa kaymasının arka planında TIGIT başarısızlığı var. Merck, KEYVIBE-003 ve KEYVIBE-007 OS'de yararsızlık sınırına takılınca Aralık 2024'te vibostolimabı durdurdu. Roche'un tiragolumab artı atezolizumab kombinasyonu SKYSCRAPER-02 ve -06'dan sonra SKYSCRAPER-01'de de sağkalımda başarısız oldu. GSK ve iTeos belrestotugdan vazgeçti, BeiGene alandan çekildi. Geriye yalnızca Arcus ve Gilead'in STAR-121 çalışması kaldı ve bu çalışma sürüyor. TIGIT programlarının silinmesi, yatırımcıların PD-(L)1xVEGF'ye yönelmesini açıklar.

ADC'ler ve yeni biyobelirteç dönemi

İmmünoterapi sonrası NSCLC'nin ana hikâyesi ADC'lerdir, yani tümör yüzeyindeki bir proteini tanıyan antikora hücre zehri bağlanan ilaçlar. 2025, bu sınıfın NSCLC'de ilk ciddi onaylarını aldığı yıl oldu. Bu onayların çoğu hızlandırılmış onaydır. Hızlandırılmış onay, yanıt oranı gibi erken bir ölçüye dayanan ve doğrulayıcı bir çalışmanın başarısına bağlı koşullu bir onaydır.

Datroway (datopotamab deruxtecan, Dato-DXd, AstraZeneca ve Daiichi Sankyo), FDA'dan 23 Haziran 2025'te daha önce tedavi görmüş EGFR mutasyonlu NSCLC'de hızlandırılmış onay aldı. Onay, tek kollu TROPION-Lung05 ile randomize TROPION-Lung01'in EGFR mutasyonlu alt grubundan birleştirilen 114 hastaya dayanıyor. Genel yanıt oranı %45, medyan yanıt süresi 6,5 aydı. Önerilen doz 3 haftada bir 6 mg/kg'dır. Uyarılar arasında interstisyel akciğer hastalığı (ILD), göz toksisitesi ve ağız yaraları (stomatit) var.

TROP2 hedefli ADC'lerde asıl tartışma biyobelirteç üzerinedir. Seçilmemiş hastalarda TROP2 düzeyinin klasik IHC ile ölçülmesi yanıtı iyi öngörmedi. AstraZeneca bu yüzden yapay zekâ destekli bir hesaplamalı patoloji ölçüsü olan TROP2 QCS-NMR'ı geliştirdi. ApexOnco'nun derlediği verilere göre TROPION-Lung01'de QCS-NMR pozitif hastalarda ORR %32,7, dosetaksel kolunda %10,3 oldu ve PFS'de HR yaklaşık 0,57 bulundu. QCS-NMR negatif hastalar ise dosetakselden daha kötü sonuç aldı. Test sonradan çalışmalara eklendiği için AVANZAR çalışmasının sonucu 2026'nın ikinci yarısına, TROPION-Lung07 ve TROPION-Lung08 ise 2027'ye kaydı.

Çin bu alanda Batılı rakiplerin önüne geçti. Kelun-Biotech'in TROP2 ADC'si sacituzumab tirumotecan (sac-TMT, MK-2870), Çin'in ilaç düzenleyicisi NMPA'dan Ekim 2025'te üçüncü endikasyonunu aldı. Endikasyon, EGFR TKI sonrası EGFR mutasyonlu skuamöz olmayan NSCLC'dir ve dayanağı NEJM'de yayımlanan OptiTROP-Lung04 çalışmasıdır. Çalışma platin bazlı ikili kemoterapiye karşı hem PFS hem OS yararı gösterdi. Batılı Dato-DXd programı bu hasta grubunda kemoterapiye karşı OS yararını göstermedi. Merck, Kelun ile yaptığı lisans anlaşmasıyla sac-TMT'nin Çin dışı haklarına sahip.

Emrelis (telisotuzumab vedotin, AbbVie), FDA'dan 14 Mayıs 2025'te yüksek c-Met protein ifadesi olan skuamöz olmayan NSCLC'de hızlandırılmış onay aldı. Yüksek ifade, FDA onaylı testte tümör hücrelerinin en az %50'sinde 3+ yoğunlukta boyanma olarak tanımlanıyor. FDA verisine göre ORR %35 (%95 güven aralığı 24-46), medyan yanıt süresi 7,2 aydı. Emrelis, NSCLC'de hasta seçimini protein ifadesine (IHC) dayandıran ilk ADC'dir ve pazarını ilaçtan çok bu eşik belirler. AbbVie yönetimi 4 Şubat 2026 telekonferansında onayı Teliso-V kod adıyla andı (ABBV dördüncü çeyrek telekonferansı).

Pfizer, B6A hedefli sigvotatug vedotin için ikinci basamak NSCLC'de Faz 3'ün 2026'nın ilk yarısında başlamasını bekliyor. Pfizer'dan Chris Boshoff 3 Şubat 2026 telekonferansında tek ilaç olarak %30'un üzerindeki yanıtın ve 16,3 aylık medyan OS'nin dosetaksele karşı karşılaştırmayı haklı çıkardığını belirtti (PFE dördüncü çeyrek telekonferansı).

Hedefe yönelik ilaçlarda 2025 dalgası ve KRAS

2025'teki hedefe yönelik onaylar, NSCLC'nin giderek daha küçük moleküler alt gruplara bölündüğünü gösteriyor. FDA verilerine göre ROS1 pozitif hastalık için Ibtrozi (taletrectinib) 11 Haziran 2025'te onay aldı. Doğrulanmış yanıt oranı TKI almamış hastalarda TRUST-I çalışmasında %90, TRUST-II'de %85'ti. EGFR ekzon 20 insersiyonu taşıyan hastalar için Dizal'ın Zegfrovy'si (sunvozertinib) 2 Temmuz 2025'te onaylandı. Bu ilacın ORR'si %46, yanıt süresi 11,1 aydı. Boehringer Ingelheim'ın HER2 mutasyonlu hastalık için geliştirdiği ağızdan alınan Hernexeos (zongertinib) Ağustos 2025'te hızlandırılmış onay aldı ve 26 Şubat 2026'da birinci basamağa genişletildi.

Bu onayların ikisinin Çin bağlantısı var. Zegfrovy Çinli Dizal'dan çıktı. Ibtrozi ise Çin merkezli AnHeart üzerinden geliştirildi ve ABD'ye ABD'li Nuvation Bio tarafından getirildi. Hernexeos'un birinci basamağa inmesi de HER2 mutasyonlu NSCLC'de Enhertu gibi HER2 ADC'lerinin konumunu değiştirebilir.

KRAS tarafında tablo daha karmaşıktır. KRAS uzun süre "ilaçla hedeflenemez" kabul edildi. İlk KRAS G12C inhibitörü sotorasib (Lumakras, Amgen) 2021'de FDA'dan hızlandırılmış onay aldı. Ancak tam onay başvurusu, doğrulayıcı CodeBreaK 200 çalışmasındaki sınırlılıklar nedeniyle reddedildi. Doğrulayıcı CodeBreaK 202 çalışması PD-L1 negatif hastalarda karboplatin ve pemetreksede sotorasib eklemeyi pembrolizumab eklemeyle karşılaştırıyor. ClinicalTrials.gov kaydındaki takvime göre sonuçlar 2028 civarında bekleniyor.

ELCC 2025'te sunulan KRYSTAL-7 Faz 2 verisine göre adagrasib artı pembrolizumab, PD-L1 en az %50 olan 54 hastada %59,3 ORR, 26,3 ay medyan yanıt süresi ve 27,7 ay medyan PFS sağladı, 18 aylık OS oranı %62,4 oldu. Ancak 149 hastanın %68'inde 3. derece ve üzeri tedaviye bağlı yan etki görüldü. Merck'in MK-1084 artı pembrolizumab kombinasyonu Faz 1'de PD-L1 en az %1 olan hastalarda %70 ORR gösterdi. KRAS G12C inhibitörü ile PD-1 ilacının birlikte ya da art arda kullanımında karaciğer toksisitesi belirgin biçimde artıyor. Sotorasibde de immünoterapiden kısa süre sonra başlanan hastalarda benzer karaciğer sorunları görüldü. Bu yüzden birinci basamak kombinasyon basit bir ekleme değildir ve bu sonuçlar erken faz verisi olarak okunmalıdır.

Daha geniş yaklaşım tüm RAS mutasyonlarını hedeflemektir. Revolution Medicines'in pan-RAS(ON) inhibitörü daraxonrasib (RMC-6236), daha önce tedavi görmüş RAS mutasyonlu NSCLC'de dosetaksele karşı küresel Faz 3 RASolve 301 çalışmasında test ediliyor. Şirket Şubat 2026'daki 2025 mali yılı güncellemesinde kaydın büyük ölçüde 2026'da tamamlanmasını beklediğini açıkladı. WSJ ve Bloomberg'in 8 Ocak 2026'da haber verdiği 28-32 milyar dolarlık Merck satın alma görüşmeleri Ocak sonunda fiyat nedeniyle sona erdi. AbbVie ile ilgili haberler yalanlandı. G12C ile sınırlı ilaçlardan çok daha geniş bir hasta grubunu hedefleyen varlık, NSCLC ve pankreas kanserinde Keytruda sonrasının adayı olarak fiyatlandı.