Bispesifik antikor — Çift hedefli antikor ilaçları

Bispesifik antikor (bispecific antibody, bsAb, çift özgüllü antikor), iki farklı antijene ya da aynı antijenin iki farklı noktasına aynı anda bağlanabilen, laboratuvarda tasarlanmış antikor ilacıdır. Klasik monoklonal antikor tek bir hedefi tanır, bispesifik ise iki hedefi birbirine bağlar ya da ikisini birlikte kapatır. En yaygın kullanım alanı kanserdir ve bu ilaçlarda bir kol T hücresine, diğer kol tümör hücresine tutunur. Hemofili A ve retina hastalıklarında da onaylı ürünler vardır. Sınıfın en çok satan ürünü, 2025'te 4,754 milyar İsviçre frangı satan Roche'un hemofili ilacı Hemlibra'dır. Dragonomi notlarında terim çoğunlukla Tecvayli ya da Imdelltra gibi ürün adlarıyla, "BCMA×CD3" gibi hedef gösterimiyle ve Çinli şirketlerden alınan lisanslarla birlikte geçer.

Nasıl çalışır

İlaç olarak kullanılan antikorların çoğu Y biçimli IgG molekülleridir. Y'nin iki kolu (Fab) hedefi tanır, gövdesi (Fc) ise bağışıklık hücreleriyle etkileşir ve molekülün kanda ne kadar kalacağını belirler. Tanınan moleküle antijen, antijen üzerinde tutunulan noktaya epitop denir. Doğal bir IgG'nin iki kolu aynı epitopa bağlanır, bispesifikte ise kollar farklı hedefleri tanıyacak biçimde tasarlanır.

Onaylı bispesifikler dört farklı iş yapar. Birincisi iki hücre arasında köprü kurmaktır. T hücre bağlayıcı (T-cell engager, TCE) bir koluyla T hücresinin yüzeyindeki CD3'e, diğer koluyla kanser hücresindeki bir antijene bağlanır. CD3, T hücresinin hedef tanıyan reseptörüne (TCR) eşlik eden ve etkinleşme sinyalini hücre içine taşıyan protein kompleksidir. Antikor iki hücreyi yan yana getirince T hücresi etkinleşir ve tümör hücresini öldürür. Dragonomi notlarındaki "BCMA×CD3" gösteriminde çarpı işaretinin solundaki BCMA miyelom hücresindeki hedefi, sağdaki CD3 ise T hücresine tutunan kolu gösterir.

İkincisi iki sinyali birlikte kesmektir. Roche'un göz ilacı Vabysmo (faricimab), retinada yeni damar oluşumunu tetikleyen VEGF-A ile damar duvarının dengesini bozan Ang-2'yi birlikte bağlar. J&J'nin akciğer kanseri ilacı Rybrevant (amivantamab), tümörün büyüme sinyali aldığı EGFR ve MET reseptörlerini aynı anda hedefler. Çinli Akeso'nun ivonescimab'ı ise T hücrelerindeki fren reseptörü PD-1 ile tümörün kan beslemesini sağlayan VEGF'i birlikte kapatır.

Üçüncüsü iki molekülü buluşturmaktır. Hemlibra (emicizumab), pıhtılaşma zincirindeki faktör IXa ile faktör X'u yan yana tutar. Hemofili A hastasında eksik olan faktör VIII'in bu köprü işlevini antikor taklit eder, yani T hücresiyle ilgisi yoktur.

Dördüncüsü aynı hedefe iki ayrı noktadan tutunmaktır. Biparatopik antikor aynı antijenin iki farklı epitopuna bağlanır. Jazz ve Zymeworks'ün Ziihera'sı (zanidatamab) HER2 proteininin iki ayrı epitopunu tanır, kayıtlarda bispesifik sayılır ama tek bir hedefi vardır.

Molekülün boyutu ve Fc taşıyıp taşımadığı doz takvimini belirler. Brinkmann ve Kontermann'ın mAbs dergisinde 2017'de yayımladığı derlemeye göre yarı ömrü, antikoru hücre içinde yıkımdan kurtaran FcRn reseptörü belirler. Fc taşımayan küçük formatlar bu korumadan yoksundur ve böbrekten süzülecek kadar küçüktür, bu yüzden saatler içinde temizlenir. FDA etiketlerine göre Amgen'in Blincyto'sunun (blinatumomab) yarı ömrü yaklaşık 2 saat (2014 onay etiketinde 2,11 saat), Genmab ve AbbVie'nin Epkinly'sininki (epcoritamab) yaklaşık 22 gündür.

Sınırlar her zaman net değildir. Antibody Society'nin onaylı antikorlar tablosu, Immunocore'un göz melanomu ilacı Kimmtrak'ı (tebentafusp) da bispesifik sayar. Oysa Kimmtrak, bir T hücre reseptörü parçasıyla anti-CD3 parçasının birleştirildiği bir füzyon proteinidir. Antikora hücre zehri takılan ADC ayrı bir sınıftır, iki hedefli antikorla yük taşıyan bispesifik ADC'ler ise iki sınıfın kesişiminde durur.

Kısa tarihçe

İlk yapay bispesifik molekülü 1961'de Nisonoff ve Rivers üretti. İki farklı antikoru pepsin enzimiyle kesip parçalarını karıştırarak iki özgüllüğü birlikte taşıyan bir parça elde ettiler. Gert Riethmüller'in Cancer Immunity dergisinde 2012'de yayımlanan tarihçesine göre verim düşük kaldı ve yöntem bir elektron mikroskobu boyası olmanın ötesine geçmedi.

Milstein ve Cuello 1983'te Nature dergisinde iki hibridomayı, yani antikor üreten iki hücre hattını kaynaştırdı. Sonradan quadroma adı verilen bu hücre iki antikorun zincirlerini birlikte üretiyordu, ama zincirler rastgele eşleştiği için istenen molekülün verimi çok düşüktü. İlk kullanım yine tedavi değil, beyinde ve hipofizde somatostatin hormonunun mikroskopta gösterilmesiydi.

Staerz, Kanagawa ve Bevan Nisan 1985'te Nature'da, T hücre reseptörüne bağlanan bir antikoru lösemi hücresindeki Thy-1 proteinine bağlanan bir antikorla birleştirerek T hücresini hedefe yönlendirdi. Birkaç ay sonra Segal'in grubu anti-CD3 antikoru OKT3 ile aynı fikri yayımladı ve doku uyum moleküllerinin (MHC) eşleşmesine gerek olmadığını gösterdi.

Aynı tarihçeye göre ilk bispesifik antikor konferansı 1989'da Annapolis'te yaklaşık 120 kişiyle toplandı. 1997'deki Volendam konferansından sonra zayıf klinik sonuçlar ve toksisite iklimi soğuttu, sanayinin ilgisi de başka alanlara kaydı. 1999'daki Southampton toplantısı "bispecific" sözcüğünü başlığından çıkardı.

Renner ve Pfreundschuh'un grubu bu dönemde Hodgkin lenfomasında quadroma yöntemiyle üretilen CD16×CD30 bispesifiğini, her birinde yaklaşık 15 ileri evre hasta bulunan iki küçük çalışmada denedi. Ticari ortak verim çok düşük olduğu için üretimi durdurdu ve çalışmalar erken kapandı. İkinci çalışmada yanıt veren üç hastanın üçü de antikoru, yıllar sonra blinatumomabda olacağı gibi, dört günlük sürekli infüzyonla almıştı.

Mack, Riethmüller ve Kufer 1995'te PNAS dergisinde iki küçük antikor parçasını (scFv, tek zincirli değişken parça) esnek bir bağlayıcıyla tek proteine dönüştürdü. Löffler ve arkadaşları 2000'de Blood dergisinde aynı mimariyle blinatumomabın öncüsü olan CD19×CD3 molekülünü tanıttı. Bargou ve arkadaşlarının Ağustos 2008'de Science'ta yayımladığı ilk insan verisinde, lenfoma hastalarında metrekare başına günde 0,005 miligramlık (5 mikrogram) doz bile kandaki hedef hücreleri yok etti. Metrekare başına günde 0,06 miligramlık dozda tedavi edilen yedi hastanın yedisinde de tümör geriledi.

Avrupa Komisyonu 20 Nisan 2009'da EpCAM×CD3 bispesifiği catumaxomab'ı (Removab), karın boşluğunda kanser kaynaklı sıvı birikmesi (malign asit) için onayladı. Amgen 26 Ocak 2012'de BiTE platformunun sahibi olan Münih kökenli Micromet'i hisse başına 11 dolar nakitle, yaklaşık 1,16 milyar dolara satın almak için anlaştı.

Formatlar ve zincir eşleşmesi

Bispesifik bir IgG üretmenin temel sorunu zincir eşleşmesidir. Bir IgG iki ağır ve iki hafif zincirden oluşur ve tek hücre iki farklı ağır ile iki farklı hafif zincir üretirse zincirler rastgele birleşir. Klein ve arkadaşlarının mAbs dergisinde 2012'de yayımladığı çalışmaya göre bu durumda 16 zincir kombinasyonu ve 10 farklı molekül çıkar. İstenen bispesifik toplam ürünün yalnızca %12,5'idir ve quadromanın yaşadığı verim sorunu buydu. Ağır zincirler doğru eşleşmeye zorlansa bile hafif zincirler serbest kalırsa doğru molekülün payı %25'te kalır.

Knobs-into-holes (çıkıntı-girinti) yöntemini Genentech'ten Ridgway, Presta ve Carter 1996'da yayımladı. Ağır zincirlerin birleştiği CH3 yüzeyinde bir zincire hacimli bir amino asit (çıkıntı), diğerine küçük amino asitler (girinti) yerleştirilir ve çıkıntılı zincir yalnızca girintili eşine rahatça oturur. Klein'in derlemesinde aktarılan sürümde çıkıntı tarafında iki, girinti tarafında dört olmak üzere altı mutasyon kullanılır ve ağır zincirlerin %97'den fazlası doğru eşleşir.

Hafif zincir için iki yaygın çözüm var. Birincisi iki kolun aynı hafif zinciri paylaştığı ortak hafif zincir tasarımıdır. İkincisi Roche'tan Schaefer ve arkadaşlarının 2011'de PNAS'ta tanıttığı CrossMab tekniğidir. Bu teknikte bir koldaki alanların yeri çaprazlanır ve yanlış hafif zincir o kola oturamaz.

Klein'in derlemesi, Chugai ve Amgen'in elektriksel yük dengesine dayanan Fc tasarımlarının daha yüksek saflık sağlamadığını ve üretkenliği düşürebildiğini de yazar. Bu yargıyı okurken yazarların Roche araştırmacıları olduğu unutulmamalıdır. Üstelik Roche'un en çok satan bispesifiği Hemlibra, Chugai'nin yük temelli tasarımıyla üretilir. Sampei ve arkadaşlarının PLoS One dergisinde 2013'te yayımladığı çalışmaya göre molekül ortak bir hafif zincir kullanır ve iki ağır zincirin elektriksel yükü (pI) bilerek farklılaştırılır. Bu fark, doğru molekülün yan ürünlerden iyon değişim kromatografisiyle ayrılmasını sağlar.

Genmab'ın DuoBody yöntemi doğadaki bir olaya dayanır. Arı zehrine yıllarca maruz kalan arıcılarda iki kolu farklı antikorlardan gelen IgG4 molekülleri bulunmuştu. Mekanizmayı 2007'de Science dergisinde van der Neut Kolfschoten ve arkadaşları gösterdi. IgG4 antikorları yarım moleküllerini birbiriyle değiş tokuş edebilir, buna Fab kolu değişimi (Fab-arm exchange) denir. DuoBody'de iki antikor ayrı hücrelerde klasik yöntemle üretilir, sonra kontrollü bir ortamda karıştırılır ve yarım molekülleri yer değiştirir. Epkinly bu teknolojinin ürünüdür. J&J'nin Rybrevant, Tecvayli ve Talvey'i de Genmab'dan alınan DuoBody lisansıyla geliştirildi ve Genmab bu ürünlerden royalti alır.

Brinkmann ve Kontermann'a göre Eylül 2016'ya kadar, küçük scFv ikililerinden IgG benzeri ve çok değerlikli yapılara uzanan, kavramsal olarak farklı yaklaşık 100 bispesifik format tarif edilmişti. Roche'un Columvi'si (glofitamab) "2+1" formatındadır ve lenfoma hedefi CD20'ye iki kolla, CD3'e tek kolla bağlanır. J&J'nin Tecvayli ve Talvey'i hümanize IgG4, Epkinly ve Columvi ise IgG1 yapısındadır.

Onaylı ürünler ve rakamlar

Tablo, FDA, EMA ve şirket kayıtlarındaki başlıca onaylı bispesifiklerin seçmeli bir listesidir ve ürünleri ilk onay sırasıyla gösterir.

İlk onay her zaman ABD'den gelmez. Lunsumio CD20×CD3 sınıfının dünyadaki ilk onayını 3 Haziran 2022'de, Tecvayli ise BCMA×CD3 sınıfının ilk onayını 23 Ağustos 2022'de AB'de aldı. Columvi'nin ilk onayı 25 Mart 2023'te Kanada'dan koşullu onay olarak geldi. Akeso'nun iki ürünü de ilk onayını Çin'in ilaç kurumu NMPA'dan aldı. Tempo 2022'den sonra hızlandı ve tablodaki 19 ürünün 15'i ilk onayını 2022 ve sonrasında aldı.

Roche'un 29 Ocak 2026 tarihli sonuç duyurusuna göre şirketin dört bispesifiği 2025'te toplam 9,258 milyar frank sattı. Hemlibra 4.754, Vabysmo 4.102, Columvi 288, Lunsumio 114 milyon frank getirdi. Bu toplam, Roche ilaç bölümünün 47,7 milyar franklık satışının yaklaşık %19,4'üdür. Gelirin büyük kısmı hemofili ve göz ilacından gelir, T hücre bağlayıcı Columvi ve Lunsumio'nun bu bispesifik satışlardaki payı yalnızca %4,3'tür. İki ürünün büyüme hızı ise sabit kurla %75 ve %68'dir.

Amgen'in 3 Şubat 2026 tarihli duyurusuna göre Blincyto 2025'te %28 artışla 1,559 milyar dolar sattı. Imdelltra ilk tam yılında 627 milyon dolara ulaştı. Blincyto'nun 2025 satışı, Amgen'in 2012'de Micromet'in tamamına ödediği yaklaşık 1,16 milyar doları geçti. J&J'nin 21 Ocak 2026 tarihli sonuçlarına göre Tecvayli 2025'te %22,1 artışla 670 milyon dolar, Talvey %61,3 artışla 463 milyon dolar sattı. Akeso'nun ticari satışı 2024'te yaklaşık 2 milyar yuan oldu ve 2025'in ilk yarısında %49,2 artışla 1.401,6 milyon yuana ulaştı.

T hücre bağlayıcılar (TCE)

T hücre bağlayıcılar onaylı bispesifiklerin en kalabalık grubudur ve kan kanserlerinde yoğunlaşır, katı tümörde onaylı örnek azdır. Dragonomi arşivinin lojistik yazılarındaki TCE ise Time Charter Equivalent, yani tankerin günlük kiralama eşdeğeridir.

Mekanizmanın incelikleri

Klasik bir T hücresi yanıtı için T hücre reseptörünün, hedef hücrenin MHC molekülleri üzerinde sunduğu bir protein parçasını tanıması gerekir. T hücre bağlayıcı bu adımı atlar. Riethmüller'in 2012 tarihçesine göre bu yüzden tümörün MHC molekülünü kaybetmesi bir kaçış yolu olmaz ve CD4 ya da CD8 yardımcı moleküllerine ihtiyaç kalmaz.

1997 Volendam konferansında, CD3'e tek kolla bağlanan bir molekülün nasıl tam bir öldürme başlatacağı soruldu. O yıllarda T hücresinin etkinleşmesi için CD28 gibi ikinci bir uyarı sinyali gerektiği kabul görüyordu. CD19×CD3 modeli, etkinleşme belirteci taşımayan insan T hücrelerinin de canlı organizmada öldürücü olduğunu gösterdi. Aynı tarihçede aktarılan bir melanom çalışmasında, bağlanılan epitopun hücre zarına uzaklığı öldürme gücünü büyük ölçüde değiştirdi.

Hedef seçimi sınıfın en zor sorusudur. Riethmüller'e göre CD19, CD33, CEA, MCSP, EphA2 ve EGFR gibi hedeflerin çoğu tümöre özgü değildir, belirli bir hücre soyunun farklılaşma işaretidir. Kan kanserlerinde bu sorun yönetilebilir, çünkü CD19 ve CD20 normal B hücrelerinde, BCMA ise normal plazma hücrelerinde de bulunur ve bu hücrelerin kaybı tolere edilebilir. Bedeli, hastanın antikor üretme kapasitesinin bir bölümünü kaybetmesidir. Bu kayıp, kan kanseri T hücre bağlayıcılarında yüksek enfeksiyon riskinin önemli nedenlerinden biridir.

Riethmüller'in aktardığına göre cetuximab ve panitumumab'ın bağlanma bölgelerinden yapılan BiTE'ler, bu iki tam boy antikorun öldüremediği KRAS ya da BRAF mutasyonlu kolon kanseri hatlarını da öldürdü. Klasik antikor EGFR sinyalini kesmeye çalışır ve mutasyon sinyali reseptörün aşağısında yeniden açtığında etkisiz kalır. T hücre bağlayıcı ise hedefi yalnızca bir adres olarak kullanır.

CRS, kademeli doz ve REMS

T hücrelerinin toplu etkinleşmesi bir bedel getirir. Sitokin salınım sendromu (CRS, cytokine release syndrome), etkinleşen bağışıklık hücrelerinin kana büyük miktarda sinyal molekülü salmasıyla ortaya çıkan ateş, tansiyon düşüklüğü ve oksijen ihtiyacı tablosudur. Daha seyrek görülen ICANS (immün efektör hücre ilişkili nörotoksisite sendromu) bilinç bulanıklığı ve konuşma bozukluğu gibi nörolojik belirtilerle seyreder. Her iki tablo da 1'den 4'e derecelendirilir ve derece 3 ve üstü ağır kabul edilir.

Bu riski azaltmak için kademeli dozlama (step-up dosing) kullanılır. Tedavi dozuna, bağışıklık sistemini alıştıran bir ila üç küçük dozdan sonra geçilir. FDA etiketlerine göre Tecvayli'de 0,06 ve 0,3 mg/kg'lık iki ara dozdan sonra haftalık 1,5 mg/kg'a çıkılır ve FDA Şubat 2024'te yanıt veren hastalarda iki haftada bir doza geçişi onayladı. CRS çoğunlukla bu ilk dozlarda görülür. Tecvayli etiketine göre CRS birinci ara dozda hastaların %42'sinde, ikinci ara dozda %35'inde, ilk tedavi dozunda %24'ünde görüldü. Roche ise Columvi'de ilk dozdan 7 gün önce tek doz 1.000 miligram obinutuzumab, yani klasik bir anti-CD20 antikoru vererek B hücrelerini önceden azaltır.

Aşağıdaki oranlar onay dönemi FDA etiketlerinden ve onay notlarından alındı. Hasta grupları ve doz şemaları farklı olduğu için ürünler arasında doğrudan karşılaştırma yapılamaz.

REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy, risk değerlendirme ve azaltma stratejisi), FDA'nın riskli ilaçlar için zorunlu tuttuğu risk yönetim programıdır. Basit bir iletişim planından hekim ve eczane sertifikası isteyen kısıtlı dağıtıma kadar uzanabilir. Onay dönemi etiketlerinde kısıtlı dağıtım programı yalnızca miyelom T hücre bağlayıcılarında bulunur, lenfoma ve akciğer ilaçlarının etiketlerinde REMS yoktur. Tecvayli ve Talvey'de ara dozlardan sonra 48 saat hastanede kalınır ve Tecvayli'nin Ağustos 2025 etiketinde de bu şart REMS ile birlikte sürüyordu. Columvi ve Epkinly'de belirli ilk dozlardan sonra 24 saat yatış, Imdelltra'da 1. ve 8. günlerde 22-24 saatlik gözlem istenir.

Miyelomda Faz 3 dönemi

İlk onaylar tek kollu çalışmalara dayanıyordu. NEJM'de 2022'de yayımlanan MajesTEC-1'de Tecvayli, medyan beş önceki tedavi almış 165 hastada %63 yanıt oranı ve 11,3 aylık medyan progresyonsuz sağkalım (PFS, hastalığın ilerlemeden geçen süre) gösterdi, ama derece 3-4 enfeksiyon oranı %44,8'di. Tek kollu veri ilacın standart tedaviden daha uzun yaşattığını kanıtlamaz, bunu randomize Faz 3 çalışmaları gösterir.

J&J'nin 9 Aralık 2025'te açıkladığı MajesTEC-3, bir ila üç önceki tedavi almış hastalarda Tecvayli ile Darzalex Faspro kombinasyonunu standart üçlü rejimlerle karşılaştırdı. PFS için risk oranı (HR, hazard ratio) 0,17 çıktı, yani ilerleme ya da ölüm riski %83 azaldı. Ölüm için HR 0,46'ydı ve 3 yıllık genel sağkalım %83,3'e karşı %65,0 oldu. En hassas testlerle bile kemik iliğinde kanser hücresi bulunamaması anlamına gelen MRD (minimal residual disease, minimal kalıntı hastalık) negatifliği ise %58,4'e karşı %17,1'di.

Aynı çalışmada derece 3-4 enfeksiyon %54,1'e karşı %43,4, ölümle sonuçlanan yan etki %7,1'e karşı %5,9 oldu. CRS %60,1 oranında görüldü ve tamamı derece 1-2'ydi. 13 Şubat 2026 itibarıyla FDA başvuruyu gerçek zamanlı onkoloji incelemesi (RTOR) kapsamında değerlendiriyordu ve kombinasyon çığır açan tedavi statüsü almıştı.

14 Ocak 2026'da açıklanan MajesTEC-9'da Tecvayli tek başına, standart PVd (pomalidomid, bortezomib, deksametazon) ya da Kd (karfilzomib, deksametazon) rejimlerine karşı PFS'de HR 0,29, genel sağkalımda HR 0,60 gösterdi. Hastaların %85'i anti-CD38 tedavisine, %79'u lenalidomid tedavisine dirençliydi.

Doğrudan rakip, hastanın kendi T hücrelerinin genetik olarak değiştirilip geri verildiği CAR-T hücre tedavisidir. Bispesifik ise hasta başına üretim gerektirmeyen raftan bir üründür. GILD dördüncü çeyrek telekonferansı notuna göre Gilead'in hücre tedavisi bölümü Kite 2025'te %7 düşüşle 1,8 milyar dolar sattı ve şirket 2026'da %10 daha gerileme bekliyor. Kite'ın ürünleri lenfoma ve lösemide kullanılır. Miyelomda ise J&J'nin sonuçlarına göre CAR-T ürünü Carvykti 2025'te %95,9 artışla 1,887 milyar dolar sattı ve aynı şirketin iki miyelom bispesifiğinin, Tecvayli ile Talvey'in toplamı olan 1,133 milyar doları geçti.

BiTE

BiTE (Bispecific T-cell Engager, bispesifik T hücre bağlayıcı), Amgen'in tescilli platform adıdır ve kısaltmayı Patrick Baeuerle koydu. Genel kategori T hücre bağlayıcıdır ve Epkinly, Tecvayli, Columvi gibi IgG benzeri moleküller BiTE sayılmaz. Platform Micromet'ten geldi ve iki onaylı ürünü vardır, Blincyto ve Imdelltra.

Blinatumomab, Çin hamsteri yumurtalık (CHO) hücrelerinde üretilen 504 amino asitlik, yaklaşık 54 kilodaltonluk bir proteindir, tam boy bir IgG ise yaklaşık 150 kilodaltondur. Küçük boyutu ve Fc'sinin olmaması onu kandan saatler içinde temizlenen bir molekül yapar. Bu yüzden bir kür 28 gün kesintisiz infüzyon ve 14 gün aradan, toplam 42 günden oluşur.

FDA onay mektubuna göre Amgen biyolojik ürün başvurusunu (BLA) 19 Eylül 2014'te sundu ve hızlandırılmış onay 3 Aralık 2014'te, yaklaşık 75 gün sonra çıktı. Endikasyon Philadelphia kromozomu negatif, nüksetmiş ya da tedaviye dirençli B hücre öncüllü akut lenfoblastik lösemiydi (ALL) ve onaya bir REMS iletişim planı eşlik etti. NEJM'de 2017'de yayımlanan TOWER çalışmasında 405 hastada medyan genel sağkalım kemoterapi kolundaki 4,0 aya karşı 7,7 ay, HR 0,71 oldu.

FDA 14 Haziran 2024'te Blincyto'yu yeni tanı almış Ph-negatif CD19 pozitif B-ALL'de, kemoterapinin konsolidasyon (pekiştirme) evresinde, 1 aylık ve üzeri çocukları da kapsayacak biçimde onayladı. 224 hastalık E1910 çalışmasında 3 yıllık genel sağkalım %84,8'e karşı %69, HR 0,42'ydi. Amgen 2025'teki %28'lik satış artışını hacim büyümesine bağladı ve ileri basamaktan erken tedaviye inen bu endikasyon hacmin olası kaynaklarından biridir.

Imdelltra platformun ikinci kuşağıdır. Tarlatamabın iki scFv'sine tek zincirli bir Fc eklenmiştir ve 2024 onay etiketine göre medyan yarı ömrü 11,2 gündür. Bu yüzden ilaç iki haftada bir intravenöz verilir. FDA hızlandırılmış onayı 16 Mayıs 2024'te, hedef tarihten bir ay önce verdi. Onaya esas DeLLphi-301 çalışmasında (99 hasta) yanıt oranı %40, medyan yanıt süresi 9,7 aydı. NEJM'de 2 Haziran 2025'te yayımlanan DeLLphi-304 (509 hasta), küçük hücreli akciğer kanserinde medyan genel sağkalımı 8,3 aydan 13,6 aya çıkardı ve HR 0,60'tı. FDA Kasım 2025'te tam onay verdi.

Amgen'in 3 Şubat 2026 duyurusuna göre prostat kanseri hedefi STEAP1'e yönelik xaluritamig için XALute ve XALience adlı iki Faz 3 kayıtlıdır. Tarlatamabın deri altı formu DeLLphi-308 adlı Faz 1b çalışmasında, birinci basamak idamede durvalumabla kombinasyonu ise DeLLphi-305 Faz 3'ünde test ediliyor.

Üç özgüllü antikor

Üç özgüllü antikor (trispecific antibody, trispesifik antikor), üç farklı antijene ya da epitopa bağlanan ve çok özgüllü (multispecific) ailede bispesifikten sonra gelen antikordur. İki temel gerekçesi vardır. Birincisi antijen kaybıdır. Tek hedefe yönelen bir T hücre bağlayıcı karşısında tümör o hedefi yüzeyinden silerek kaçabilir, iki tümör hedefi ve CD3 taşıyan bir molekül bu kaçışı zorlaştırır. İkincisi ek uyarı sinyalidir. CD3'ün yanında bir ortak uyarıcı reseptöre de bağlanan molekül, T hücresine 1990'larda vazgeçilmez sanılan ikinci sinyali de verir.

Klinikte en ileri aşamadaki örnek onkoloji dışındadır. Merck'in 2024'te EyeBio'yu satın alarak edindiği MK-3000 (restoret), şirketin 2024 yılı 10-K dosyasında dört değerlikli, üç özgüllü bir antikor olarak tanımlanır. Molekül Wnt sinyal yolunu uyaran bir agonisttir ve diyabetik maküla ödeminde Faz 2b/3 aşamasındadır. MRK dördüncü çeyrek telekonferansı notuna göre Merck kritik Faz 3 verisini 2026'da bekliyor. Şirket molekülü, anti-VEGF ilaçlarına yanıt vermeyen %30-40'lık hasta grubu için MK-8748 bispesifik antikoruyla birlikte 5 milyar doların üzerinde potansiyelle sunuyor.

Onkolojideki öne çıkan örnek J&J'nin BCMA, GPRC5D ve CD3'e bağlanan ramantamig'idir (JNJ-79635322). İki miyelom hedefini tek molekülde birleştirmesi, antijen kaybı gerekçesine doğrudan bir cevaptır. ClinicalTrials.gov kaydına (NCT05652335) göre ilk insan Faz 1 çalışması 22 Kasım 2022'de başladı. J&J yönetimi 21 Ocak 2026 telekonferansında molekülün MRD'ye dayalı kullanım potansiyeli taşıdığını söyledi. Adın sonundaki "-mig", Dünya Sağlık Örgütü'nün 2022'den beri birden fazla hedefe bağlanan antikorlara verdiği köktür.

13 Şubat 2026 itibarıyla ABD ya da AB'de onaylı bilinen bir üç özgüllü antikor yoktur. Engel büyük ölçüde mühendisliktir. İki kollu molekülde Klein'in hesapladığı zincir eşleşmesi sorunu, üçüncü bağlanma bölgesiyle daha da karmaşıklaşır ve her bölgenin gücü ayrı ayrı ayarlanmalıdır. CD3 kolu fazla güçlüyse T hücresi tümör dışındaki dokuda da etkinleşebilir. Yatırımcı açısından üç özgüllüler onkolojide henüz erken aşamadadır, göz hastalıklarında ise ilk büyük sınav Merck'in 2026'da beklediği Faz 3 verisi olacak.

PD-1/VEGF yarışı ve Çin

Bu maddenin lisans tablosundaki altı anlaşmanın dördü, PD-1 ya da PD-L1 ile VEGF'i birlikte hedefleyen moleküller içindir. Bunlar CD3'e bağlanmaz. Mantık, PD-1 frenini kaldıran ve VEGF'i kesen iki bilinen tedaviyi tek molekülde birleştirmektir. Akeso'nun 30 Mayıs 2024 duyurusuna göre ivonescimab dört bağlanma bölgeli (dört değerlikli) bir moleküldür. Laboratuvarda VEGF varlığında PD-1'e bağlanma gücü 18 kattan, PD-1 varlığında VEGF'e bağlanma gücü 4 kattan fazla artar. Bu kooperatif bağlanma, ilacın Keytruda ile Avastin'i birlikte vermekten farklı çalışabileceği iddiasının temelidir.

Akeso'nun 29 Haziran 2022 duyurusuna göre PD-1×CTLA-4 bispesifiği cadonilimab, iki bağışıklık frenini birlikte hedefleyen ilk bispesifik olarak Çin'de onay aldı. Ivonescimab Mayıs 2024'te, EGFR mutasyonlu ve EGFR-TKI tedavisi sonrası ilerlemiş küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) onaylandı. 25 Nisan 2025'te PD-L1 pozitif birinci basamak KHDAK'ta ikinci endikasyonunu aldı. İlaç Kasım 2024'te Çin'in ulusal geri ödeme listesine (NRDL) girdi, birinci basamak endikasyonu da 2025 sonunda listeye eklendi.

Yalnızca Çin'de, Akeso sponsorluğunda 55 hastanede 398 hastayla yürüyen HARMONi-2'de ivonescimab tek başına, Merck'in Keytruda'sını (pembrolizumab) tek başına kullanımla doğrudan karşılaştırmada geçti. The Lancet'te Mart 2025'te yayımlanan sonuçlara göre medyan PFS 11,1 aya karşı 5,8 ay, HR 0,51'di. Derece 3 ve üstü tedaviye bağlı yan etki ise %29'a karşı %16 oldu. Akeso'nun açıkladığı %39 olgunluktaki ara genel sağkalım analizinde HR 0,777 çıktı.

HARMONi-A ve onun küresel karşılığı HARMONi, EGFR mutasyonlu ve EGFR-TKI tedavisinden sonra ilerlemiş hastada kemoterapiye eklenen ivonescimab'ı, plasebo ile kemoterapiye karşı test etti. Akeso'ya göre HARMONi-A'nın nihai sonuçlarında genel sağkalım HR 0,74 (p=0,019), medyan 16,8'e karşı 14,1 ay oldu ve NMPA 6 Ocak 2026'da etiketi bu veriyle güncelledi.

Summit'in yürüttüğü küresel HARMONi'de hastaların yaklaşık %38'i Batılıydı. PFS'de HR 0,52 ile belirgin fayda çıktı ve medyan PFS 6,8'e karşı 4,4 aydı. Genel sağkalımda ise HR 0,79 bulundu ve %95 güven aralığı 0,62-1,01 ile 1'i içeriyordu (p=0,057). Analiz planı anlamlılık için p değerinin 0,0448'in altında olmasını istiyordu, yani sonuç istatistiksel olarak anlamlı sayılmadı. Eylül 2025'te WCLC kongresinde sunulan güncellemede HR 0,78'e indi, ama 0,0332'lik p değeri yalnızca nominaldir ve planlı testin yerini tutmaz. Kuzey Amerika alt grubunda HR 0,70, Batılı hastaların tamamında 0,84'tü.

Financial Times'ın Dragonomi'de çevrilen değerlendirmesine göre Kuzey Amerika ve Avrupa'daki hastalarda tümörler daha hızlı ilerledi. Bu gözlem mutlak ilerleme hızını anlatır, risk oranı ise iki kolu birbirine göre kıyaslar. Kuzey Amerika'daki 0,70'lik risk oranı bu yüzden FT'nin gözlemiyle çelişmez. Keytruda ile küresel doğrudan karşılaştırma HARMONi-3'te yapılıyor. ClinicalTrials.gov kaydına göre Ekim 2023'te başlayan bu çalışma, birinci basamak metastatik KHDAK'ta kemoterapiyle birlikte ivonescimab'ı kemoterapiyle birlikte pembrolizumaba karşı test eder ve 13 Şubat 2026 itibarıyla hasta alımı sürüyordu.

Financial Times'ın Ekim 2025'te aktardığı PharmCube verisine göre Çinli ilaç şirketleri 2025'in ilk sekiz ayında, bispesifiklerle sınırlı olmayan ve tüm ilaç türlerini kapsayan 93 yurt dışı lisans anlaşması imzaladı ve toplam değer 85 milyar dolardı. Akeso ise bispesifik platformunu ADC'ye ve onkoloji dışına da taşıyor. Trop2×Nectin-4 bispesifik ADC'si AK146D1'de ilk hasta 3 Temmuz 2025'te dozlandı. IL-4Rα×ST2 bispesifiği AK139 ise 11 Şubat 2026'da KOAH, astım ve atopik dermatit dahil yedi Faz 2 çalışması için onay aldı.

Lisans ve satın alma ekonomisi

Bispesifik anlaşmalarında manşetteki "toplam değer", peşin ödemeye ek olarak geliştirme, onay ve satış eşiklerine bağlı kilometre taşı ödemelerini de içerir ve sektörde bu koşullu ödemelere alaycı biçimde "biobucks" denir. İlk bakılacak oran, peşin ödemenin toplam değere oranı olan peşin payıdır. Tablo şirket duyurularına ve SEC dosyalarına dayanır, peşin payı hesaplamadır.

BMS anlaşmasında 1,5 milyar dolarlık peşin ödemeye 2028'e kadar toplam 2 milyar dolarlık koşulsuz yıldönümü ödemesi eklenir ve kilometre taşları 7,6 milyar dolara kadar çıkabilir. Koşulsuz ödemeler de sayılınca garanti edilen kısım 3,5 milyar dolara, toplamın yaklaşık %31,5'ine yükselir. Maliyetler, kâr ve zarar yarı yarıya paylaşılır.

Pfizer'ın Kasım 2025'te SEC'e sunduğu üçüncü çeyrek 10-Q dosyasına göre 3SBio ile Mayıs 2025'te imzalanan lisans Temmuz 2025'te tamamlandı. Pfizer 1,25 milyar dolar peşin ödedi, 3SBio'ya 100 milyon dolarlık hisse yatırımı yaptı ve 4,8 milyar dolara kadar kilometre taşı ile çift haneli kademeli royalti taahhüt etti. Çin hakları için de 100 milyon dolara bir opsiyon aldı. Pfizer yönetimi 4 Kasım 2025'te anlaşmanın 2026 hisse başına kârını yaklaşık 0,05 dolar seyrelteceğini söyledi ve 3 Şubat 2026'da dört kanser türünde Faz 3 başlatacağını açıkladı.

AbbVie Ocak 2026'da RemeGen'in PD-1×VEGF bispesifiği RC148 için münhasır lisans aldı ve bunu kendi ADC'leriyle kombinasyon fırsatı olarak sundu. Dragonomi'nin 13 Ocak 2026 ekonomi bülteni RemeGen hisselerinin haberle %20 tavan yaptığını yazar. Hong Kong borsasında günlük fiyat sınırı olmadığı için bu %20'lik tavan, şirketin Şanghay STAR pazarındaki hissesinin günlük sınırıdır.

En büyük tek işlem Genmab'ın 29 Eylül 2025'te duyurduğu Merus alımıdır. Hisse başına 97 dolar nakitle yaklaşık 8,0 milyar dolar ödendi ve hedef, baş-boyun kanserinde iki çığır açan tedavi statüsü bulunan EGFR×LGR5 bispesifiği petosemtamab'dı. Genmab iki Faz 3'te ara okumayı 2026'da, ilk lansmanı 2027'de bekliyor ve 2029'a kadar yıllık en az 1 milyar dolar satış potansiyeli görüyor.

Genmab 29 Aralık 2025'te PD-L1×4-1BB bispesifiği acasunlimab'ı, klinik profili "cesaret verici" bulmasına rağmen artan rekabet ve portföy önceliklendirmesi gerekçesiyle durdurdu. Kaynaklar Epkinly'ye, petosemtamab'a ve Rina-S'e kaydırıldı. Karar bir veri başarısızlığından değil, pipeline içindeki önceliklendirmeden doğdu.