Pipeline — Onay öncesi ilaç hattı

Pipeline (İngilizce "boru hattı", Türkçede Ar-Ge hattı ya da geliştirme portföyü), bir ilaç ya da biyoteknoloji şirketinin henüz onay almamış ilaç adaylarının keşiften ruhsat başvurusuna kadar geliştirme aşamalarına göre dizilmiş listesidir. Şirket sunumlarında, borsa kuruluna verilen yıllık beyanlarda, lisans ve satın alma duyurularında kullanılır. Pazardaki ilaçların patent koruması bittiğinde kaybedilen satışın yerini ancak bu hattan çıkan yeni ilaçlar doldurabildiği için şirket değerinin geleceğe dönük kısmını taşır. ABD biyoteknoloji sektör birliği BIO'nun (Biotechnology Innovation Organization) 2011-2020 verisinde Faz 1'e giren programların %7,9'u onaya ulaşır, bu yüzden hattın büyüklüğü kadar aşamalara dağılımı da önemlidir. Dragonomi'nin ilaç şirketi telekonferans notlarında "pipeline'da 80 faz 3 çalışması yürüyor" türü cümleler sık geçer.

Tanım ve adlandırma

Pipeline'ın düzenleyici bir tanımı yoktur. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) mevzuatında pipeline diye bir birim geçmez, onun yerine üç ayrı kavram vardır. İnsanda ilk çalışmadan önce IND (Investigational New Drug, araştırma aşamasındaki yeni ilaç) başvurusu yapılır. Klinik fazlar 21 CFR 312.21'de tanımlanır. Pazarlama izni için küçük moleküllerde NDA (yeni ilaç başvurusu), biyolojik ürünlerde BLA (biyolojik ruhsat başvurusu) verilir. ABD sermaye piyasası kurulu SEC de bir pipeline tablosu şart koşmaz. S-K Yönetmeliği'nin 101(c) maddesi, yeni ürünlere yönelik geliştirme çalışmalarının durumunun yatırımcı açısından önemliyse anlatılmasını istemekle yetinir. Hangi adayın gösterileceğine ve neyin sayılacağına her şirket kendisi karar verir.

Dar anlamda pipeline, hiçbir hastalıkta onay almamış yeni moleküllerdir. Şirketler ise onaylı bir ilacın yeni hastalıktaki çalışmalarını, yani yeni endikasyon projelerini ve yeni formülasyonları da pipeline'a sayar. Portföy sözcüğü genellikle pazardaki ürünleri de kapsar.

Türkçede "pipeline", "boru hattı", "Ar-Ge hattı" ve "geliştirme hattı" aynı anlamda kullanılır. Dragonomi arşivinde 1 Şubat 2026'dan önce yayımlanan 116 yazıda bu biçimlerden biri geçer ve bunların 13'ü ilaç geliştirme anlamındadır. Geri kalanın çoğu doğal gaz ve petrol boru hatlarını ya da yazılım ve çip şirketlerinin satış hunisini anlatır. İlaç anlamındaki ilk kullanım, Dragonomi'nin Mayıs 2023 tarihli Takeda notundaki "Ar-Ge hattı"dır.

Aşamalar ve geçiş oranları

Aday Ar-Ge hattına keşifle girer. Hastalıkta rol oynayan bir hedef seçilir, ona bağlanan moleküller taranır, klinik öncesi aşamada laboratuvar ve hayvan çalışmaları adayın güvenliğini sınar. FDA, IND başvurusunu 30 gün içinde inceler ve itiraz etmezse insan çalışması başlar. Sonrası klinik çalışma fazlarıdır. Faz 1 güvenliği ve dozu, Faz 2 etkinlik sinyalini, Faz 3 fayda-risk dengesini sınar. Ruhsat başvurusunun dayandığı ana çalışmaya pivotal çalışma denir, Dragonomi notlarında kayıt çalışması ya da tescile yönelik çalışma diye de geçer.

Tablodaki süre ve oranlar BIO, veri sağlayıcı Informa Pharma Intelligence ve danışmanlık şirketi QLS Advisors'ın Şubat 2021'de yayımladığı çalışmadan gelir. Çalışma 2011-2020 arasında 1.779 şirketin 9.704 programındaki 12.728 faz geçişini kapsar. Dört sürenin toplamı 10,5 yıl eder. Sağlık verisi şirketi IQVIA'nın araştırma kolu IQVIA Institute'un Mart 2025'te yayımladığı daha güncel, tek yıllık bileşik oran (o yılın faz başarı oranlarının çarpımı) 2024 için %7'dir.

BIO verisinde Faz 2 her hastalık alanında en büyük engeldir, çünkü mekanizmanın hastada işe yarayıp yaramadığı, yani kavram kanıtı (proof of concept) burada görülür. Faz 3'te kaç çalışma gerektiği ise yoruma bağlıdır. FDA'nın Mayıs 1998 tarihli kılavuzu, 1962 Kefauver-Harris değişikliklerini genel olarak her biri tek başına ikna edici en az iki yeterli ve iyi kontrollü çalışma şartı diye okur. 1997 tarihli FDA Modernizasyon Yasası ise tek çalışma artı doğrulayıcı kanıtla onayın yolunu açtı. "İki pivotal çalışma" bu yüzden bir yasa hükmü değil, varsayılan yorumdur.

FDA'nın ruhsat başvurusunu inceleme takvimini başvuru ücretleri karşılığında taahhüde bağlayan yasa 1992 tarihli PDUFA'dır (Prescription Drug User Fee Act). 2023-2027 mali yıllarını kapsayan PDUFA VII taahhüdüne göre kurum, yeni moleküllü standart başvuruların %90'ını 60 günlük dosya kabul süresinden sonraki 10 ayda, öncelikli olanların %90'ını 6 ayda sonuçlandırmayı hedefler. Başvuru gününden sayınca bu kabaca 12 ve 8 ay eder. Hedef karar gününe PDUFA tarihi denir. FDA dosyayı mevcut haliyle onaylamazsa tam yanıt mektubu (CRL, complete response letter) gönderir.

Neyin sayıldığı

Şirketler hatlarını farklı birimlerle sayar ve farklı eşiklerle gösterir.

Bu sayılar birbirine çevrilemez. NME (new molecular entity, yeni moleküler varlık), daha önce hiç onaylanmamış etkin maddedir. Roche'un 66 NME'si ile 107 projesi arasındaki fark, aynı moleküllerin ek endikasyonları ve yaşam döngüsü projeleridir. Lilly bu ikinci türe NILEX (new indication line extension, yeni endikasyonla hat genişletme) der ve tablosundaki satırlar "yaklaşık 55" adayın bir alt kümesidir. Yıllık beyan ABD'li şirketlerin SEC'e verdiği 10-K formudur, ABD'de işlem gören yabancı şirketler aynı amaçla 20-F verir. Dragonomi'nin Ekim 2025 tarihli Merck notundaki 80 rakamı çalışma sayısıdır, tek bir molekül farklı hastalıklarda çok sayıda Faz 3 yürütebilir. Ocak 2026 tarihli Roche notunda 66 NME'nin yanında 2030'a kadar 19 yeni ilaç lansmanı potansiyeli geçer, bu üçüncü bir ölçüdür.

Tek molekülün çok sayıda endikasyonda denendiği yapıya sektörde "ürün içinde pipeline" (pipeline in a product) denir. argenx, Ocak 2025 yatırımcı sunumunda Vyvgart'ı bu adla tanıttı ve ilacın 3 onaylı endikasyonuna karşılık 15 endikasyonda geliştirildiğini bildirdi. Böyle bir pipeline'da proje sayısı yüksek görünür, ama projelerin hepsi aynı mekanizmaya bağlıdır. Molekülde çıkacak bir güvenlik sorunu hepsini birlikte etkiler.

Şirketler arasında karşılaştırması en zor kısım erken aşamadır. Pfizer'in Nisan 2025 hat belgesi Faz 1 adaylarının yalnızca bir kısmının etki mekanizmasını açıklar, Faz 2 ve sonrasında ise tümününkünü verir. Kamu kaydı da boşluğu kapatmaz. ABD'de 42 CFR Part 11, kayıt zorunluluğu olan ilaç çalışması tanımından Faz 1'i dışarıda bırakır. Kapsamdaki çalışmalar ilk katılımcının alınmasından sonraki 21 gün içinde ClinicalTrials.gov'a kaydedilir. Sonuçlar birincil tamamlanma tarihinden, yani ana sonuç için son verinin toplandığı günden sonraki bir yıl içinde yüklenir.

Patent takvimi ve ikame hesabı

Pipeline'ın değeri, pazardaki ilaçların koruma süresi bitince görünür hale gelir. İlacı rakipsiz satma hakkına münhasırlık denir. Satışın münhasırlık kaybıyla birkaç yıl içinde sert düştüğü dönemin adı patent uçurumudur (patent cliff). ABD'de patent başvuru tarihinden itibaren 20 yıl sürer. FDA kurallarına göre yeni kimyasal madde 5 yıl, yetim ilaç 7 yıl, yeni klinik araştırmaya dayanan değişiklik 3 yıl münhasırlık alır, pediatrik çalışma 6 ay ekler. Novo Nordisk'in 2024 20-F formuna göre biyolojik ilaçlarda veri koruması ABD'de 12, AB'de 10 yıldır. Patent çoğunlukla geliştirmenin başında alındığı için pazardaki etkin koruma 20 yılın çok altında kalır.

Keytruda, Merck'in 2024 yıllık beyanına göre 29,5 milyar dolarlık satışla 64,2 milyar dolarlık toplam satışın %45,9'unu oluşturdu. Molekülün ABD bileşik patenti Aralık 2028'de biter. Savunmanın bir kısmı hattın içinden gelir. FDA 19 Eylül 2025'te deri altına uygulanan Keytruda Qlex'i onayladı, bu formülasyonun patenti 2039'a uzanır.

Humira'nın net satışı ABD'deki münhasırlık kaybıyla 2022'deki 21,24 milyar dolardan 2024'te 8,99 milyar dolara indi, AbbVie iki yılda 12,24 milyar dolar satış kaybetti. Ardılları Skyrizi ve Rinvoq aynı dönemde toplam 7,69 milyar dolardan 17,69 milyar dolara çıktı. Boşluğun 10,00 milyar doları böylece kapandı. Şirket Ocak 2025'te iki ilacın 2027 toplam satış beklentisini 27 milyar doların üstünden 31 milyar doların üstüne çekti.

ABD'de 2022'de yasalaşan Enflasyonu Düşürme Yasası (IRA) takvime bir saat daha ekledi. Sağlık politikası araştırma kuruluşu KFF'nin özetine göre onayının üzerinden küçük moleküllerde 9, biyolojik ilaçlarda 13 yıl geçmemiş ilaçlar, yaşlılara yönelik kamu sigortası Medicare'in fiyat müzakeresinin dışında kalır. Dört yıllık fark, aynı satış eğrisine sahip küçük moleküllü bir adayın değerini biyolojik bir adayınkinin altına çeker. IQVIA Institute'a göre küçük moleküllerin Faz 3 başlangıçlarındaki payı 2015'te %65'ten 2024'te %53'e indi, ama gerileme on yıla yayıldığı için tek nedeni fiyat kuralı olamaz.

Yıpranma hesabı

Adayların aşamalar arasında elenmesine yıpranma (attrition) denir. Bir adayın bulunduğu aşamadan onaya ulaşma olasılığı (LOA, likelihood of approval), önündeki geçiş oranlarının çarpımıdır. BIO verisiyle Faz 1'den hesap 0,520 × 0,289 × 0,578 × 0,906 = 0,079 eder. Aynı çarpım Faz 2'den 0,151, Faz 3'ten 0,524 verir.

Bu oranlarla bir hattın beklenen onay sayısı kabaca hesaplanır. Bir şirketin 20 Faz 1, 12 Faz 2, 5 Faz 3 adayı ve 2 ruhsat başvurusu olsun. Faz 1'den 20 × 0,079 = 1,58, Faz 2'den 12 × 0,151 = 1,81, Faz 3'ten 5 × 0,524 = 2,62, başvurulardan 2 × 0,906 = 1,81 onay beklenir. Toplam 1,58 + 1,81 + 2,62 + 1,81 = 7,82'dir, yani 39 adaydan yaklaşık 8 ilaç çıkar. Faz 1 adayları hattın yarısından fazlasıdır ama beklenen onayların %20'sini (1,58 / 7,82) getirir, o da ortalama on yılı aşan bir gecikmeyle.

Hesabın iki sınırı vardır. Ortalama oran her adaya uygulanır, oysa hastalık alanı, ilaç türü ve hasta seçimi olasılığı birkaç kat değiştirir. 7,82 ayrıca bir beklenen değerdir. Aynı mekanizmayı farklı hastalıklarda deneyen projeler çoğu zaman birlikte başarır ya da birlikte düşer. Bu bağ beklenen sayıyı değiştirmez, ama gerçekleşen sonucun 8'in çok altında ya da çok üstünde kalma olasılığını büyütür.

Hwang ve arkadaşlarının 2016'da JAMA Internal Medicine'da yayımlanan çalışmasına göre 1998-2008 arasında pivotal çalışmaya giren 640 yeni tedavinin %54'ü başarısız oldu. Başarısızlıkların %57'si etkinlikten, %17'si güvenlikten, %22'si ticari nedenlerden kaynaklandı.

Başarı oranı neden kaynağa göre değişir

Tek bir başarı oranı yoktur, sayı veri tabanına ve sayma kuralına göre değişir. BIO'nun 2016 tarihli önceki çalışması (2006-2015, 9.985 geçiş) Faz 1'den onay olasılığını %9,6 buluyordu, 2021 çalışmasında oran %7,9'a indi. Düşüşün çoğu Faz 1 geçişinin %63,2'den %52,0'a inmesinden geldi ve yazarlara göre ana nedeni ölçümdü. Şirketler askıya aldıkları programları artık daha hızlı açıklıyordu, böylece başarısız Faz 1 programları veri tabanına giriyordu. Faz 2 geçişi %30,7'den %28,9'a, Faz 3 geçişi %58,1'den %57,8'e indi, yani gerçek değişim küçüktü.

Ruhsat aşamasındaki %90,6 da ilk turda onay oranı değildir. Tam yanıt mektubundan sonraki yeniden başvuruları kapsayan nihai onayı ölçer. Veri tabanı şirket sponsorlu ve FDA ruhsatına yönelik programlarla sınırlıdır. Akademik sponsorları da tarayan Wong, Siah ve Lo'nun 2019 tarihli Biostatistics çalışmasında onkoloji başarı oranı %3,4 çıktı, sektör veri tabanlarına dayanan önceki çalışmalarda %5,1'di.

Hastalık, ilaç türü ve hasta seçimi

BIO verisinde Faz 1'den onay olasılığı hematolojide %23,9, ürolojide %3,6'dır. Hematolojinin önde olması büyük ölçüde hemofiliden gelir, hemofili A'da 34 geçişin 32'si başarılıydı. İlaç türüne (modalite) göre CAR-T hücre tedavisi %17,3 (yalnızca 67 geçiş), monoklonal antikor %12,1, ADC %10,8, küçük molekül %7,5'tir.

Hasta seçimi olasılığı yaklaşık ikiye katlar. Geçişlerin %6'sında (767) hastalar önceden bir biyobelirteçle, yani ilaca yanıt olasılığını gösteren bir ölçümle seçilmişti. Bu programlarda Faz 1'den onay olasılığı %15,9, seçim yapmayanlarda %7,6'dır. Farkın kaynağı Faz 2'dir (%46,3'e karşı %28,3), Faz 1 başarısı iki grupta da yaklaşık %52'dir.

QLS'nin aynı çalışmadaki makine öğrenmesi modeli olasılığı program düzeyinde tahmin eder. Çalışmadaki örnekte tarihsel tabanı %35,0 olan bir onkoloji Faz 3 programının olasılığı %71,8'e çıkar. En büyük katkı FDA'nın çığır açan tedavi (breakthrough therapy) statüsünden gelir (+20,6 puan), ardından iyi Faz 2 kanıtı (+6,4) sıralanır. Çalışmanın ilk bölümünde onkolojide Faz 3'ten onay olasılığı %43,9'dur, yani taban oran aynı çalışma içinde bile yönteme göre değişir.

Pipeline nasıl değerlenir

Analistler hattı çoğunlukla rNPV (risk-adjusted net present value, riske göre düzeltilmiş net bugünkü değer) ile değerler. Yöntem DCF mantığını kullanır, ama her nakit akışını o noktaya ulaşma olasılığıyla çarpar. Dört ana girdi zirve satış tahmini, koruma süresi, başarı olasılığı ve iskonto oranıdır.

Hesap bir Faz 3 adayı üzerinden adım adım yapılabilir. Onay gelirse lansman 4 yıl sonra olsun ve lansman anında gelecekteki nakit akışlarının değeri 2 milyar dolar olsun. Kalan geliştirme maliyeti 300 milyon dolar olsun ve hemen harcansın. BIO verisiyle Faz 3'ten onay olasılığı %52,4, beklenen lansman değeri 2.000 × 0,524 = 1,048 milyar dolardır. İskonto oranı %8,49 alınırsa 1,0849'un dördüncü kuvveti 1,3853 eder ve bugünkü değer 1.048 / 1,3853 = 756,5 milyon dolar olur. Maliyet düşülünce 456,5 milyon dolar kalır.

İskonto oranı %10,5 alınırsa 1,105'in dördüncü kuvveti 1,4909, bugünkü değer 1.048 / 1,4909 = 702,9, maliyet sonrası değer 402,9 milyon dolardır. İki puanlık fark maliyet sonrası değeri %11,7, maliyet öncesi bugünkü değeri %7,1 düşürür. Olasılık daha güçlü bir kaldıraçtır. QLS örneğindeki %71,8 ile hesap 2.000 × 0,718 = 1.436, 1.436 / 1,3853 = 1.036,6, maliyet sonrası 736,6 milyon dolar verir. Bu, ilk sonucun %61 üstüdür.

Aynı aday Faz 1'de olsaydı iki girdi değişirdi. Lansman BIO sürelerine göre 10,5 yıl uzakta kalırdı ve olasılık %7,9'a inerdi. Beklenen lansman değeri 2.000 × 0,079 = 158 milyon dolardır. 1,0849'un 10,5'inci kuvveti 2,3528 olduğu için bunun bugünkü değeri 158 / 2,3528 = 67,2 milyon dolar eder. Sonraki fazların maliyeti de olasılıkla ağırlıklandırılır. Faz 3 için ayrılacak 300 milyon dolar, adayın Faz 3'e ulaşma olasılığı olan 0,520 × 0,289 = 0,150 ile çarpılır ve iskonto öncesi 45 milyon dolar sayılır.

Hat değeri şirket değerine iki yoldan girer. Henüz ürünü olmayan bir biyoteknoloji şirketinde değer, adayların rNPV toplamına net nakdin eklenmesiyle bulunur. Büyük ilaç şirketlerinde pazardaki ürünlerin nakit akışı ayrı hesaplanır, hat ise parçaların toplamı (SOTP) tablosuna ayrı bir satır olarak girer.

New York Üniversitesi'nden Aswath Damodaran'ın Ocak 2026 tablosunda 496 ABD biyoteknoloji şirketinin sermaye maliyeti %8,49 (özkaynak maliyeti %9,01, beta 1,14), 228 ilaç şirketininki %7,85'tir. DiMasi ve arkadaşlarının 2016, Wouters ve arkadaşlarının 2020 maliyet çalışmaları ise %10,5 kullanır. rNPV'de iskonto oranı şirketin WACC değerinin üstünde seçilirse klinik risk iki kez sayılmış olur, çünkü başarı olasılığı zaten ayrıca uygulanır. Deloitte'un Mart 2025'te yayımlanan 15. getiri analizine göre en büyük 20 biyofarma şirketinin geç aşama hatlarının öngörülen iç verim oranı 2024'te üst üste ikinci yıl yükselerek %5,9 oldu.

Maliyet tahminleri tanıma göre yaklaşık 15 kat değişir. Sertkaya ve arkadaşlarının 2024'te JAMA Network Open'da yayımlanan modelinde onaylanan bir ilacın cepten maliyeti 172,7 milyon dolardır (2018 doları). DiMasi ve arkadaşlarının başarısız adayları ve bekleme süresinin sermaye maliyetini de ekleyen 2016 tahmininde tutar 2,558 milyar dolardır (2013 doları).

Muhasebe ve raporlama tuzakları

Hattın finansal tablolara yansıması muhasebe standardına ve anlaşma türüne göre değişir. ABD muhasebe standartlarında (US GAAP), varlık alımı ya da lisansla edinilen devam eden Ar-Ge (IPR&D, in-process research and development) alternatif bir gelecek kullanımı yoksa hemen gider yazılır. Aynı aday bir şirket birleşmesiyle gelirse süresiz ömürlü maddi olmayan varlık olarak aktifleştirilir ve değer düşüklüğü testine girer.

Lilly Ağustos 2024'te Morphic'in Faz 2'deki iltihabi bağırsak hastalığı adayı MORF-057 için 2,55 milyar dolar gider yazdı, 2024'teki toplam IPR&D gideri 3,28 milyar dolardı. 2024'ün üçüncü çeyreğindeki 2,83 milyar dolarlık IPR&D gideri hisse başına kârı 3,08 dolar düşürdü ve vergiden düşülemediği için efektif vergi oranını %38,9'a çıkardı. Pfizer, 3SBio'dan lisansladığı PD-1 ve VEGF hedefli, yani iki hedefe birden bağlanan (bispesifik) antikor SSGJ-707 için 2025'in üçüncü çeyreğinde 1,35 milyar dolar gider yazdı.

Nakit akışında iki şirket ayrışır. Pfizer bu ödemeyi faaliyetlerden nakit çıkışı olarak gösterdiği için serbest nakit akışı aynı tutarda azalır. Lilly ise satın alınan IPR&D'yi yatırım faaliyetlerinde gösterir (2024'te 3,35 milyar dolar). Serbest nakit akışı faaliyet nakdinden yatırım harcaması düşülerek hesaplandığında aynı tür ödeme Lilly'nin rakamına girmez.

Pfizer, Lilly ve AbbVie bu gideri düzeltilmiş kârda da tutar, bu yüzden düzeltilmiş kâr anlaşma akışıyla oynar. AbbVie'nin 2025 üçüncü çeyreğinde IPR&D ve kilometre taşı gideri net satışların %17,0'sine ulaştı ve hisse başına kârı 1,50 dolar düşürdü. GAAP'a göre seyreltilmiş hisse başına kâr 0,10 dolardı, 1,86 dolarlık düzeltilmiş kâr da bu 1,50 dolarlık etkiyi içerir. Şirketin yıllık rehberliği yılbaşından bu yana biriken 2,05 dolarlık etkiyi içerir, sonraki IPR&D'yi ise "güvenilir biçimde tahmin edilemediği" için dışarıda bırakır.

Ar-Ge satırı şirketler arasında karşılaştırılamaz. Lilly'nin 2024 Ar-Ge gideri 10,99 milyar dolardır (45,04 milyar dolarlık gelirin %24,4'ü) ve satın alınan IPR&D ayrı satırda durur. Merck ise iş geliştirme giderlerini Ar-Ge satırına koyar. Şirketin 2023'teki 30,5 milyar dolarlık Ar-Ge giderinin 16,9 milyar doları Prometheus (10,2), Daiichi Sankyo iş birliği (5,5) ve Imago (1,2) kalemleriydi. 2024'teki 17,9 milyar dolarlık gider de beş anlaşmanın yaklaşık 3,5 milyar dolarını içerir ve gelire oranı %28,0'dır.

Uluslararası muhasebe standartlarını (IFRS) uygulayan şirketlerde tablo tersine döner. Novartis'in 2024 20-F formuna göre şirket kendi Ar-Ge'sini büyük bir pazarda onay alınana kadar gider yazar, lisansla alınan hakları ise peşinat ve kilometre taşlarıyla birlikte aktifleştirir. Bu varlıklar onaya kadar itfa edilmez ve değer düşüklükleri Ar-Ge satırından geçer. Novartis'in maddi olmayan varlık değer düşüklükleri 2023'te 3,05 milyar dolardı ve en büyük kalem, Gyroscope alımından gelen PPY988 için yazılan 1,0 milyar dolardı. Başarısız bir aday IFRS'te lisans yılında değil, başarısızlık yılında kârı vurur.

Lisans veren tarafta gelir tek seferlik olabilir. HUTCHMED, fruquintinib'in Çin dışı hakları için Nisan 2023'te Takeda'dan 400 milyon dolar peşinat aldı. Tutarın 280,0 milyon dolarını 2023'te, 30,9 milyon dolarını 2024'te gelir yazdı. Dragonomi'nin Mart 2025 tarihli HUTCHMED notunda geçen "tek seferlik lisans gelirleri tekrarlanmayacak" uyarısının arkasında bu muhasebe vardır.

Hattı dışarıdan doldurmak

Büyük şirketlerin hatları giderek dışarıdan dolar. IQVIA Institute'un Mart 2025 verisine göre 2024'te piyasaya çıkan 48 yeni etkin maddenin %85'i, kurumun gelişmekte olan biyofarma dediği küçük şirketlerden çıktı. Roche'un Ekim 2025 telekonferansında açıkladığı, yıl içinde Faz 3'e geçen 10 molekülün 4'ü lisans ya da iş birliği anlaşmalarından geliyordu. 2025'te duyurulan aşağıdaki beş satın almanın üçü henüz onay almamış adaylara fiyat biçti.

Tabloda üç yapı görülür. Birincisi pazardaki ürünle birlikte alınan hattır (Intra-Cellular, Verona). İkincisi tek bir geç aşama adaya yapılan bahistir (Cidara). Üçüncüsü CVR (contingent value right, koşullu değer hakkı) ile fiyatlanan adaydır. CVR, belirli bir kilometre taşı gerçekleşirse hissedarlara ek nakit ödeyen bir haktır ve klinik riski alıcı ile satıcı arasında paylaştırır.

Pfizer Nisan 2025'te kendi ağızdan alınan obezite adayı danuglipron'u durdurdu ve beş ay sonra dışarıya yöneldi. 22 Eylül 2025'te Metsera için hisse başına 47,50 dolar nakit ve 22,50 dolara kadar CVR önerdi. CVR'nin 5 doları iki adaylı kombinasyonun Faz 3'e başlamasına, 7 doları aylık MET-097i'nin, 10,50 doları kombinasyonun FDA onayına bağlıydı. Novo Nordisk'in rakip teklifinden sonra 7 Kasım'da fiyat 65,60 dolar nakit artı 20,65 dolara kadar CVR'ye çıktı ve anlaşma 13 Kasım 2025'te kapandı. Rekabet nakit kısmı %38 büyüttü, koşullu kısmı ise küçülttü.

Lisanslarda başlık değeri ile kasaya giren para arasındaki fark daha büyüktür. Pfizer'in 3SBio anlaşmasında 1,25 milyar dolar peşinat, Çin opsiyonu için 100 milyon dolar ve 4,8 milyar dolara kadar kilometre taşı vardı. Peşin kısım 6,15 milyar dolarlık başlığın %22'sidir (1,35 / 6,15). GSK'nın Temmuz 2025'teki Hengrui anlaşmasında 500 milyon dolar peşinata karşı yaklaşık 12 milyar dolar potansiyel kilometre taşı vardı, pay %4'tür. Anlaşma bir kronik akciğer hastalığı (KOAH) adayını ve Faz 1'den sonra opsiyonla alınabilecek 11 programı kapsıyordu. AstraZeneca'nın Haziran 2025'teki CSPC anlaşmasında pay %2'dir (110 milyon dolar peşinat, 5,22 milyar dolara kadar kilometre taşı).

Bristol Myers Squibb'in (BMS) BioNTech ile BNT327 anlaşmasında 1,5 milyar dolar peşinat ve 2028'e kadar 2,0 milyar dolar koşulsuz ödeme, 11,1 milyar dolarlık toplamın %32'sini oluşturur. Taraflar geliştirme maliyetini ve kârı yarı yarıya paylaşır. "12 milyar dolara kadar" türü başlıklar bu yüzden birbiriyle kıyaslanamaz.

Anlaşmanın yapıldığı aşama da fiyatı belirler. Lilly, iştahı baskılayan GLP-1 hormonunu taklit eden ve ağızdan alınan adayı orforglipron'u Eylül 2018'de, molekül Faz 1'e girmeden önce Japon Chugai'den 50 milyon dolar peşinatla lisansladı. Eylül 2025 itibarıyla Chugai'nin satıştan alacağı pay orta tek haneden düşük iki haneye uzanan kademeli royaltidir. Buna 140 milyon dolara kadar düzenleyici ve 250 milyon dolara kadar satış kilometre taşı eklenir. Bu iki kalemin toplamı 390 milyon dolardır, Pfizer'in 2025'te 3SBio'ya ödediği 1,25 milyar dolarlık peşinatın üçte birinden azdır.

Çin ve ABD farkları

Dragonomi'nin Ekim 2025'te aktardığı PharmCube verisine göre Çinli ilaç şirketleri 2025'in ilk sekiz ayında toplam değeri 85 milyar dolar olan 93 yurt dışı lisans anlaşması imzaladı. Çin'de Aralık 2019'da yürürlüğe giren İlaç Yönetimi Yasası ruhsat sahibi (MAH, marketing authorization holder) sistemini getirdi. İlaç değerlendirme merkezi CDE 60 iş günü içinde itiraz etmezse klinik çalışma başvurusu onaylanmış sayılır. Onaydan sonraki fiyatı ulusal geri ödeme listesi (NRDL) müzakeresi, patent bitince de toplu alım (VBP) belirler.

Çin'de geliştirilen aday Batı'da ikinci kez kanıtlanmak zorunda kalabilir. FDA'nın onkoloji danışma kurulu ODAC, Şubat 2022'de Lilly ve Innovent'in sintilimab'ı için ek klinik çalışma istenmesini önerdi ve FDA Mart 2022'de tam yanıt mektubu gönderdi. Summit'in Akeso'dan lisansladığı, PD-1 ve VEGF hedefli ivonescimab'ın küresel HARMONi Faz 3 çalışmasında hastaların yaşam süresini ölçen genel sağkalımın Mayıs 2025'te açıklanan birincil analizi tehlike oranını (HR) 0,79 buldu. HR'nin 1'in altında olması ilacın lehinedir, ama %95 güven aralığı 0,62-1,01 ile 1'i aştığı için sonuç istatistiksel anlamlılığı kaçırdı (p=0,057). Eylül 2025'teki daha uzun takipli analizde HR 0,78 oldu (0,62-0,98, nominal p=0,0332). FDA bu çalışmaya dayanan ruhsat başvurusunu Ocak 2026'da incelemeye aldı, PDUFA tarihi 14 Kasım 2026'dır. Çalışmanın ayrıntısı klinik çalışma fazları maddesindedir. Pfizer'in 3SBio'dan aldığı SSGJ-707 ile BMS'in BioNTech'ten aldığı, PD-L1 ve VEGF-A hedefli BNT327 de bu sınıfın adaylarıdır.

Jeopolitik kısıt dar kapsamlıdır. 18 Aralık 2025'te yasalaşan 2026 mali yılı savunma yetkilendirme yasasının (NDAA) BIOSECURE Yasası diye bilinen 851. maddesi, federal kurumların "endişe verici biyoteknoloji şirketlerinden" ekipman ve hizmet almasını yasaklar. Yasak federal alımları ve hibeleri kapsar, özel şirketlerin Çin'den aday lisanslamasını kapsamaz.