Monoklonal antikor — Tek hedefe özgül antikor ilaçları

Monoklonal antikor (monoclonal antibody, mAb, tek klonlu antikor), tek bir bağışıklık hücresi klonundan türeyen ve hedef molekülün aynı noktasına bağlanan özdeş antikorlardan oluşan biyolojik ilaçtır. Kanserde, sedef ve atopik dermatit gibi bağışıklık hastalıklarında, multipl sklerozda, göz hastalıklarında ve enfeksiyonlarda kullanılır. Sınıfın ekonomik ağırlığı tek bir üründe görülür. Merck'in sonuç duyurusuna göre anti-PD-1 antikoru Keytruda 2025'te 31,7 milyar dolar sattı ve şirket satışlarının yaklaşık %49'unu tek başına oluşturdu. Dragonomi'de terim çoğu zaman adıyla değil, Keytruda, Dupixent ve Opdivo gibi marka adlarıyla geçer. Terim en çok telekonferans notlarında, deri altı forma geçiş, patent kaybı ve Çinli şirketlerin lisans anlaşmaları bağlamında geçer.

Nasıl çalışır

Antikor, bağışıklık sisteminin B hücrelerinin ürettiği Y biçimli bir proteindir. İlaç olarak kullanılan antikorların çoğu IgG (immünoglobulin G) sınıfındandır. Bir IgG molekülü iki ağır ve iki hafif protein zincirinden oluşur. Y'nin iki kolu Fab bölgesidir ve hedefi tanır. Kolların ucundaki altı küçük ilmek, yani CDR (complementarity-determining region, tamamlayıcılık belirleyen bölge), hedef molekülün belirli bir noktasına oturur. Hedef moleküle antijen, tutunulan noktaya epitop denir. Y'nin gövdesi Fc bölgesidir. Fc bağışıklık hücreleriyle etkileşir ve antikorun kanda ne kadar kalacağını belirler.

Vücut bir mikropla karşılaştığında çok sayıda B hücresi klonu mikrobun farklı noktalarına antikor üretir, buna poliklonal yanıt denir. Monoklonal antikor tek bir klonun ürünüdür ve bütün molekülleri aynı epitopa bağlanır. Bu tekdüzelik sayesinde her parti aynı molekülü içerir ve etki tekrarlanabilir.

Antikor ilaçları dört ana yolla çalışır. Birincisi blokajdır. AbbVie'nin Humira'sı (adalimumab) iltihap sinyali taşıyan TNF'yi yakalayıp etkisiz bırakır. Keytruda (pembrolizumab), T hücrelerindeki PD-1 adlı fren reseptörünü kapatır. Fren kapanınca T hücreleri tümöre saldırabilir. Dupixent (dupilumab) IL-4 reseptörüne bağlanıp alerjik iltihaptaki IL-4 ve IL-13 sinyallerini keser. İkincisi efektör işlevdir. Fc, antikorun kapladığı hücreyi bağışıklık sistemine işaret eder. Doğal öldürücü hücrelerin işaretli hücreyi yok etmesine ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity, antikor bağımlı hücresel sitotoksisite) denir. IDEC ve Genentech'in Rituxan'ı (rituximab) lenfoma hücrelerindeki CD20'ye bağlanıp onları bu yolla öldürür. Üçüncüsü taşımadır, antikora hücre zehri takılınca ADC (antikor-ilaç konjugatı) elde edilir. Dördüncüsü köprü kurmadır. İki ayrı hedefe bağlanan bispesifik antikor, örneğin Amgen'in Blincyto'su, T hücresini kanser hücresine yapıştırır.

Uzun etki süresi Fc'den gelir. Frontiers in Immunology dergisinde 2014'te yayımlanan bir derlemeye göre IgG1, IgG2 ve IgG4'ün yarı ömrü 21 gün, IgG3'ünki 7 gündür. Bunu FcRn (neonatal Fc reseptörü) sağlar. Hücre içine alınan antikor asidik bir kesede FcRn'ye tutunur, yıkımdan kurtulur ve kana geri bırakılır. Bu yüzden Keytruda üç ya da altı haftada bir verilir.

Alt sınıf seçimi bir tasarım kararıdır. Hedef hücre öldürülecekse efektör işlevi güçlü IgG1 seçilir. Yalnızca bir sinyal kesilecekse genellikle efektör işlevi zayıf IgG4 ya da efektörü susturulmuş IgG1 tercih edilir. Kural mutlak değildir. Antibody Society'nin onaylı antikorlar tablosuna göre Keytruda hümanize IgG4, Opdivo (nivolumab) ve Dupixent tam insan IgG4'tür, oysa yalnızca TNF'yi bloke eden Humira tam insan IgG1'dir.

Adlandırma

Antikorların uluslararası jenerik adlarını (INN, International Nonproprietary Name) Dünya Sağlık Örgütü (WHO) verir. mAbs dergisinde 2015'te yayımlanan bir incelemeye göre WHO "-mab" kökünü 1990'da getirdi. Kökün önündeki ek kaynağı gösteriyordu. "-o-" fare, "-xi-" kimerik, "-zu-" hümanize, "-u-" tam insan demekti. Infliximab, trastuzumab ve adalimumab bu şemanın ürünleridir. WHO'nun 1997 tanımına göre kimerik antikorda zincirlerin bütün değişken bölgesi yabancı türdendir, hümanize antikorda ise yalnızca CDR ilmekleri ve olası birkaç çatı kalıntısı yabancıdır.

Şema iki adımda değişti. İlk adımda köken eki kalktı. mAbs dergisinde 2017'de yayımlanan bir değerlendirmeye göre WHO'nun 2014'te getirdiği yeni köken tanımları tutarsız atamalara yol açtı. WHO da Haziran 2017'de yeni adlarda köken ekini kullanmayı hemen bıraktı. Bu yüzden 2023'te ABD'de onaylanan hümanize Alzheimer antikoru lecanemab'ın (Leqembi) adında "-zu-" yoktur.

İkinci adımda kökün kendisi değişti. WHO'nun INN uzman grubu Ekim 2021'deki 73. toplantısında "-mab" kökünü bıraktı. Mayıs 2022 tarihli WHO çalışma belgesine göre yerine dört kök geldi. "-tug", sabit bölgesi değiştirilmemiş tek özgül tam boy antikorları gösterir. "-bart" aynı türün sabit bölgesinde amino asit mühendisliği yapılmış olanlarıdır. "-ment" antikor parçalarını, "-mig" iki ya da daha çok hedefe bağlanan antikorları anlatır. Hedef iç ekleri sürüyor ("-ta-" tümör, "-ki-" sitokin, "-vi-" virüs gibi). Tek CDR setiyle birden fazla hedefe bağlanan bimekizumab tek özgül grupta kalır. ADC'ler özel ek almaz, konjugatı adın ikinci kelimesi anlatır (trastuzumab deruxtecan gibi).

WHO belgesindeki "-bart" tanımı, IgG4 menteşesindeki serin-prolin değişimini açıkça örnek gösterir. Opdivo ve Keytruda bu değişimi (S228P) taşıyan IgG4'lerdir, yeni şemayla ad alsalardı "-bart" grubuna girerlerdi. Yalnızca şeker zinciri mühendisliği yapılmış bir antikor ise "-tug" grubunda kalabilir.

Adın sonu formatı ele verir. Merck'in ülseratif kolit için geliştirdiği TL1A antikoru tulisokibart'taki "-bart" Fc'nin değiştirildiğini gösterir. Bristol Myers Squibb (BMS) ile BioNTech'in, PD-L1 ile damar büyüme faktörü VEGF-A'yı birlikte hedefleyen pumitamig'indeki "-mig" ise bispesifik olduğunu söyler. 2022'den önce ad almış moleküller "-mab" ile kalır. Bu yüzden bir pipeline tablosunda "-mab" ile "-tug" yan yana durabilir.

Kısa tarihçe

Georges Köhler ve César Milstein hibridoma tekniğini Ağustos 1975'te Nature dergisinde yayımladı. Yöntem, fareden alınan antikor üreten bir B hücresini sınırsız bölünen bir miyeloma (kanser) hücresiyle kaynaştırır. Köhler ve Milstein 1984'te Nobel Tıp Ödülü'nü aldı.

Buluş Britanya'da patentlenmedi. whatisbiotechnology.org arşivine göre Tıbbi Araştırma Konseyi'nin (MRC) patent kuruluşu NRDC, Ekim 1976 tarihli yazısında "hemen bir uygulama göremediği" için başvurmadı. Antikor üretimine verilen ilk patentler Ekim 1979 ve Nisan 1980'de Wistar Enstitüsü'nden Koprowski, Croce ve Gerhard'a çıktı. Aynı arşiv MRC'nin sonradan antikor mühendisliği patentlerinden elde ettiği net geliri yaklaşık 360 milyon sterlin olarak tahmin eder.

İlk onaylı monoklonal antikor, böbrek nakli reddini tersine çevirmek için 1986'da ABD'de onaylanan Orthoclone OKT3 (muromonab-CD3) oldu. Antikor fare kökenliydi, insan bağışıklık sistemi ona karşı antikor üretti. Vir Biotechnology'den Brian Kelley'nin mAbs dergisinde 2024'te yayımladığı tarihçeye göre bu sorun sektörü kimerik, hümanize ve tam insan dizilere yöneltti.

Kelley'e göre Rituxan 1997'de, Genentech'in South San Francisco tesisinde 12.000 litrelik biyoreaktörde CHO (Chinese hamster ovary, Çin hamsteri yumurtalık) hücreleriyle üretilerek ruhsatlanan ilk rekombinant tam boy antikor oldu. Tam insan antikora iki yol açıldı. Fag gösterimi (phage display) antikor genlerini bakteri virüslerinin yüzeyinde sergiler ve en iyi bağlananları seçer. Bu yolla bulunan ilk ilaç Humira, ABD'de 31 Aralık 2002'de onaylandı. Diğer yol transgenik farelerdir. Regeneron'un 2024 yıllık faaliyet dosyasına (10-K) göre VelocImmune faresinde 6 megabazlık fare antikor lokusu insanınkiyle değiştirilmiştir. Platformu koruyan patentler 2025-2032 arasında doluyor.

BMS'in 2014 yıllık dosyasına göre bir bağışıklık freni olan CTLA-4'ü hedefleyen Yervoy'u, BMS'in Eylül 2009'da satın aldığı Medarex keşfetti ve ilaç ABD'de Mart 2011'de onaylandı. Aynı dosyaya göre BMS'in Ono ile ortak yürüttüğü Opdivo Temmuz 2014'te Japonya'da onay aldı. Keytruda ise 4 Eylül 2014'te ABD'nin ilk anti-PD-1'i oldu. Çin'in ilk yerli PD-1'leri sintilimab ve toripalimab Aralık 2018'de onaylandı.

Üretim ve maliyet

Kelley'in 2024 tarihçesine göre sektör tek bir standart platformda birleşti. Antikor geni CHO hücrelerine yerleştirilir. Hücreler kimyasal içeriği tanımlı besiyerinde, besin eklenerek sürdürülen kesikli besleme (fed-batch) biyoreaktörlerinde antikoru salgılar. Santrifüjün ardından antikor, Fc bölgesine seçici bağlanan Protein A kolonunda yakalanır. Bir ya da iki cilalama kromatografisi, virüs filtrasyonu, konsantre etme ve tampon değişimi adımları gelir. Dragonomi'nin protein kromatografisi Derin Okuması bu adımın mühendisliğini anlatır.

Verimlilik titre ile, yani biyoreaktörün litre başına ürettiği antikor gramıyla ölçülür. Kelley sektörü dört döneme ayırır.

Kelley'e göre 1 ton antikor, 1 gramlık dozla 1 milyon doz demektir. Kelley 2020-2023'te küresel monoklonal antikor pazarını yılda 175-225 milyar dolar olarak tahmin eder.

Üretim maliyeti fiyatın küçük bir parçasıdır. Kelley'in 15 yıl önce, 2009'da mAbs dergisinde yayımladığı analize göre yayımlanmış satılan malın maliyeti (COGS, cost of goods sold) tahminleri gram başına yaklaşık 300 dolardan 100 dolara indi. Titre litrede 2 gramı geçince maliyet gram başına 50-100 dolar, yılda 10 ton üreten model bir tesiste taban yaklaşık 20 dolardır. Buna karşılık 2008'de en çok satan 15 antikor ve Fc-füzyon ilacının ABD toptan fiyatı gram başına 2.000-20.000 dolar, medyanı yaklaşık 8.000 dolardı. Üretim maliyeti fiyatın ancak %1-5'iydi. Fiyatı fabrika değil Ar-Ge, başarısız projeler ve ödeyicinin kabul ettiği değer belirler.

Üretimin zayıf noktası maliyetten çok kalitedir. Antikor molekülleri birbirine yapışıp agrega oluşturabilir, agregalar da bağışıklık tepkisini tetikleyebilir. Dragonomi'nin steril doldurma Derin Okuması dolumdaki bu riski anlatır.

Formatlar ve akraba moleküller

Kanonik format tam boy, tek özgül IgG'dir. Antikor parçaları Fc'siz ya da kısaltılmış moleküllerdir. UCB'nin Cimzia'sı (sertolizumab pegol), ömrünü uzatmak için PEG (polietilen glikol) takılmış bir Fab parçasıdır. Fc-füzyon proteinleri ise antikor değildir, bir reseptörün bağlanan parçası Fc'ye eklenir. Regeneron'un Eylea'sı (aflibercept) ve BMS'in Orencia'sı (abatacept) bu türdendir. Şirket tablolarında hepsi "biyolojik" başlığı altında durabilir. Antibody Society'nin 2025 değerlendirmesine göre 2024'te onaylanan antikorların yaklaşık %25'i, incelemedeki moleküllerin yaklaşık %30'u kanonik olmayan formattaydı (ADC, bispesifik, immünokonjugat ya da karışım).

Bispesifiklerin yolu uzun oldu. Antibody Society kayıtlarına göre ilk bispesifik Removab (catumaxomab) 2009'da AB'de onaylandı. Avrupa İlaç Ajansı (EMA) kayıtlarına göre ruhsatı 2017'de geri çekildi, molekül Şubat 2025'te Korjuny adıyla AB'de yeniden onay aldı. Amgen'in lösemi ilacı Blincyto 2014'te, Roche'un hemofili ilacı Hemlibra (emicizumab) 2017'de ABD'de onaylandı. Akeso'nun PD-1 ile VEGF'i birlikte hedefleyen ivonescimab'ı 2024'te Çin'de onaylandı.

Bispesifiklerde üretim tasarımın parçasıdır, çünkü farklı zincirler hücre içinde yanlış eşleşebilir. Antibodies dergisindeki 2019 tarihli bir derlemeye göre Hemlibra'nın ilk tasarımı dört ekspresyon vektörü ve "knobs-into-holes" (çıkıntı-girinti) mutasyonu gerektirdi. Saflaştırma sorunu ancak iki kolun aynı hafif zinciri paylaştığı yeniden tasarımla aşıldı.

Rakamlarla 2025

Şirketlerin Ocak ve Şubat 2026'da açıkladığı 2025 sonuçları antikorların cirodaki yerini gösterir.

Tablonun ilk dersi yoğunlaşmadır. Roche'un 29 Ocak 2026 duyurusuna göre en büyük beş büyüme sürücüsü Phesgo, Xolair, Ocrevus, Hemlibra ve Vabysmo'nun hepsi antikordur. Beşi birlikte 21,4 milyar İsviçre frangı sattı, bu ilaç bölümünün 47,7 milyar franklık satışının yaklaşık %45'idir.

Tablo ikameyi de gösterir. Humira düşerken AbbVie'nin Skyrizi'si 2024'teki 11,7 milyar dolardan 17,6 milyar dolara çıktı. Skyrizi ile küçük moleküllü Rinvoq birlikte 25,9 milyar dolarla Humira'nın 2022 zirvesini (21,2 milyar dolar) aştı.

Hattın yönü de değişiyor. Antibody Society'nin Ocak 2026'da yayımladığı "Antibodies to watch in 2026" değerlendirmesine göre 2025'te 19 antikor en az bir ülkede ilk onayını aldı, 12'si (%63) kanser dışı hastalıklar içindi. 2026 sonuna kadar incelemeye girmesi beklenen 21 molekülün %76'sı kanser dışı, %62'si konvansiyonel formattadır.

Fc mühendisliği ve doz aralığı

FcRn'ye bağlanmayı güçlendiren mutasyonlar yarı ömrü uzatır. mAbs dergisinde 2019'da yayımlanan bir derlemeye göre en bilinen iki varyant YTE (M252Y/S254T/T256E) ve LS (M428L/N434S), pH 6,0'da FcRn afinitesini 2-11 kat artırır. Bedeli de vardır. YTE, ADCC'yi sağlayan FcγRIIIa reseptörüne ve kompleman proteini C1q'ya bağlanmayı zayıflatır, ısıl kararlılığı düşürür ve agregasyon eğilimini artırır. LS ise romatoid faktör adlı otoantikora daha çok bağlanır, bu da bağışıklık tepkisi kaygısı doğurur.

Antibody Society'nin 2026 değerlendirmesine göre YTE artık seyrek dozlamanın aracıdır. Merck'in RSV (solunum sinsityal virüsü) antikoru clesrovimab (Enflonsia) Haziran 2025'te ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nden (FDA) onay aldı ve sezonda tek doz verilir. GSK'nın IL-5 hedefli astım antikoru depemokimab (Exdensur) 6 ayda bir deri altına uygulanır.

IgG4 molekülleri kanda yarım moleküllerini başka IgG4'lerle değiş tokuş edebilir. Menteşe bölgesindeki S228P mutasyonu yarım antikor oluşumunu ve bu Fab-kol değişimini önler. Roche'un obinutuzumab'ı (Gazyva, hümanize IgG1, ABD onayı 2013) ise ADCC'yi artırmak için şeker zinciri mühendisliğiyle, yani glikomühendislikle üretilir.

Patent çiti ve biyobenzer

Antikorun kopyası canlı hücrede üretildiği için jenerik gibi birebir aynı olamaz. ABD yasasında (42 USC 262) biyobenzer, referans ürüne yüksek derecede benzeyen ve güvenlilik, saflık ve potens bakımından klinik olarak anlamlı farkı olmayan üründür. 2010'da çıkan BPCIA'ya (Biologics Price Competition and Innovation Act) göre biyobenzer başvurusu ilk ruhsattan 4 yıl geçmeden yapılamaz, onay 12 yıl dolmadan yürürlüğe giremez. Ayrıntılar münhasırlık kaybı maddesindedir. İlk antikor biyobenzeri Celltrion'un Remsima'sı (infliximab), EMA kayıtlarına göre 10 Eylül 2013'te AB izni aldı.

Yasadaki değiştirilebilir (interchangeable) statüsündeki biyobenzer ise eyalet yasalarının izin verdiği ölçüde eczanede, reçeteyi yazan hekime sorulmadan referans ürünün yerine verilebilir. FDA kayıtlarına göre Amgen'in ustekinumab biyobenzeri Wezlana Ekim 2023'te, Sandoz'un denosumab biyobenzerleri Jubbonti ve Wyost Mart 2024'te bu statüyle onaylandı.

JAMA Internal Medicine'de 2024'te yayımlanan bir çalışmaya göre Humira 30 Haziran 2022 itibarıyla 134 aktif patentle korunuyordu ve biri hariç hepsi onaydan sonra başvurulmuştu. Aynı çalışmada en çok satan 10 ilaçtaki biyolojiklerde patent başvurularının %80'i (912'nin 729'u) onaydan sonra yapıldı. Journal of Law and the Biosciences'ta 2022'de yayımlanan bir analize göre Humira'nın ABD çekirdek portföyü yaklaşık 73 patentken AB portföyü yalnızca 8 ayırt edilebilir patentti.

Sonuç iki kıtada iki ayrı takvim oldu. AbbVie'nin 10-K dosyasına göre Avrupa'da biyobenzerler 2018'de girdi ve Humira'nın ABD dışı satışı 2022'de %22 düştü. ABD'de giriş 2023'te geldi. AbbVie'nin verilerine göre Humira'nın satışı 2024'te 9,0 milyar, 2025'te 4,5 milyar dolara indi. Zirveden düşüş yaklaşık %79'dur.

Pazara ilk giren biyobenzer kazanmadı. FDA'nın Eylül 2016'da onayladığı Amjevita, Ocak 2023'te ABD'de satışa çıktı. Belirleyici olan ilaç ödeme aracıları (PBM, pharmacy benefit manager) oldu. CVS Caremark 1 Nisan 2024'te Humira'yı ulusal ticari ilaç listelerinden çıkardı, AbbVie ise CVS'in Cordavis şirketine ortak markalı Humira tedarik etti. Amgen'in duyurusuna göre Amjevita 2025'te ABD'de yalnızca 48 milyon dolar sattı. Humira ise ABD'de hâlâ 3,1 milyar dolar sattı.

FDA 29 Ekim 2025'te bir taslak kılavuzla, analitik veriler yüksek benzerlik gösteriyorsa hastalarda karşılaştırmalı etkinlik çalışmasının (CES) çoğu durumda gerekmeyebileceğini söyledi. FDA'ya göre bu çalışmalar ortalama 24 milyon dolara mal oluyor ve 1-3 yıl sürüyor. Aynı duyuruya göre biyolojikler 2024'te ABD reçetelerinin %5'ini, ilaç harcamasının %51'ini oluşturuyordu.

Sıradaki büyük sınav Keytruda'dır. Merck'in 2024 yılı 10-K dosyasına göre bileşik patenti ABD'de Aralık 2028'de, AB'de 2031'de, Japonya'da 2032-2033'te bitiyor, AB'deki veri münhasırlığı Temmuz 2026'da doluyor. Merck'in Kasım 2025 tarihli çeyreklik dosyasına (10-Q) göre Arjantin'de bir Keytruda biyobenzeri satışa çıktı. Amgen de Keytruda (ABP 234) ve Opdivo (ABP 206) biyobenzerleri geliştiriyor.

Deri altı dönüşüm

Çoğu kanser antikoru hastanede damar yoluyla (intravenöz, IV) infüzyonla verilir. Deri altı (subkutan, SC) enjeksiyon daha kısa sürer, ama deri altı dokusu büyük hacmi kolay almaz. Çözüm hiyalüronidaz enzimidir. Enzim deri altındaki hiyalüronik asidi geçici olarak parçalar ve büyük hacmin emilmesini sağlar.

FDA, BMS'in Opdivo Qvantig'ini (nivolumab ve hiyalüronidaz) 27 Aralık 2024'te 11 tümör tipinde onayladı. FDA, Merck'in Keytruda Qlex'ini (pembrolizumab ve berahyaluronidaz alfa) 19 Eylül 2025'te onayladı. Doz üç haftada bir 395 mg ya da altı haftada bir 790 mg'dır. Qlex, Keytruda'nın bütün solid tümör endikasyonlarında onaylıdır, Avrupa Komisyonu da deri altı formu 2025'in son çeyreğinde onayladı. Onayın dayanağı farmakokinetiktir, 377 hastalık pivot çalışmada toplam maruziyet (AUC) ve dip düzey oranlarının alt güven sınırı 0,8'i aştı. Üç haftalık SC doz, IV'deki 200 mg'lık sabit dozun yaklaşık iki katıdır.

Merck'in duyurusuna göre Qlex dördüncü çeyrekte 35 milyon dolar sattı, Keytruda ailesinin yaklaşık %0,4'ü. BMS'e göre Qvantig 2025'te 238 milyon dolar, dördüncü çeyrekte 133 milyon dolar sattı ve çeyrekte nivolumab ailesinin yaklaşık %4,7'sine ulaştı. Merck Keytruda SC'nin 2028'e kadar %30-40 paya ulaşmasını bekliyor, BMS münhasırlık kaybından önce IV işinin %30-40'ını SC'ye taşımak istiyor. Hedefin arkasında patent takvimi vardır. SC form ayrı bir üründür ve IV formun biyobenzeri onun yerine geçemez.

Küresel lisans pazarında enzimin iki ana tedarikçisi vardır. Halozyme'nin ENHANZE platformu Darzalex SC, Phesgo ve Vyvgart Hytrulo'da kullanılır, şirketin Kasım 2025 duyurusuna göre Opdivo Qvantig de bir ENHANZE ürünüdür. Keytruda Qlex'teki berahyaluronidaz alfa ise Kore'nin Alteogen şirketinin ALT-B4 enzimidir. Yani BMS ile Merck'in SC yarışı, aynı zamanda iki enzim tedarikçisinin yarışıdır. Halozyme'nin Ocak 2026 ön sonuçlarına göre 2025 royalti geliri 865-870 milyon dolar oldu (%51-52 artış), şirket 2026 için 1,13-1,17 milyar dolar bekliyor. Alteogen enzimi Merck'in yanında AstraZeneca ve Daiichi Sankyo'ya da lisansladı.

Enzim tarafı hukuken de tartışmalıdır. Halozyme 24 Nisan 2025'te New Jersey federal mahkemesinde Merck'e dava açtı ve SC pembrolizumab'ın değiştirilmiş hiyalüronidaz (MDASE) patentlerinden 15'ini ihlal ettiğini ileri sürdü. Merck'in 10-Q dosyasına göre şirket patentleri geçersiz sayıyor. ABD Patent Yargılama ve Temyiz Kurulu (PTAB) da Merck'in itirazlarından on birini 2 Haziran 2025'ten itibaren incelemeye aldı.

Fiyatlama ve geri ödeme

ABD'de hastanede ya da muayenehanede uygulanan antikorlar, hasta Medicare kapsamındaysa Part B'den ödenir. Evde uygulanan deri altı kalemler ise Part D ve ticari eczane kanalından geçer. Medicare Ödeme Danışma Komisyonu'nun (MedPAC) Ekim 2024 özetine göre orijinatör biyolojik, kendi ortalama satış fiyatının (ASP, average sales price) %106'sıyla, yani ASP artı %6 ile ödenir. Biyobenzer, kendi ASP'sinin %100'ü artı referans ürün ASP'sinin %6'sıyla ödenir. 2028 öncesi çıkan yeni biyobenzerlerde bu ek pay, biyobenzerin ASP'si referansınkini aşmamak koşuluyla 5 yıla kadar %8'dir. ASP iki çeyrek gecikmeyle güncellenir. Ek pay referans ürünün fiyatından hesaplandığı için ucuz biyobenzeri seçmek kliniğin ek gelirini azaltmaz.

2022 tarihli Enflasyonu Düşürme Yasası (IRA), Medicare'e fiyat müzakeresi yetkisi verdi. Sağlık politikası kuruluşu KFF'ye göre seçilebilmek için küçük molekülün en az 7, biyolojiğin en az 11 yıl önce onaylanmış olması gerekir. Medicare ve Medicaid Hizmetleri Merkezleri (CMS) 27 Ocak 2026'da 2028 fiyat yılı için 15 ilaç seçti ve Part B ilaçları ilk kez listeye girdi. Listedeki antikor ilaçları Novartis'in Cosentyx'i (secukinumab), Takeda'nın Entyvio'su (vedolizumab), Xolair (omalizumab) ve PEG'li Fab parçası Cimzia'dır. Listedeki Orencia ise Fc-füzyon proteinidir.

Keytruda ve Opdivo listede yok. Merck Şubat 2025 tarihli 10-K dosyasında Keytruda'nın 2026'da seçilmesini bekliyordu. Temmuz 2025'te yasalaşan One Big Beautiful Bill Act (H.R.1) yetim ilaç istisnasını genişletti. Birden çok nadir hastalık endikasyonu olan ve sonradan nadir olmayan endikasyon alan ilaçlarda 7 ve 11 yıllık saat daha geç başlıyor. Merck'in Kasım 2025 tarihli 10-Q dosyasına göre bu yasa nedeniyle Keytruda 2026'da seçilemiyor. İlaç 2027'de seçilebilir hâle geliyor, seçilirse fiyat 1 Ocak 2029'da yürürlüğe girer. Biyobenzer ise müzakereden çıkış yoludur. KFF'ye göre seçilmiş ilacın biyobenzeri gerçek anlamda pazarlanıyorsa müzakere başlamaz ya da askıya alınır. 2028 listesi için bu karar 1 Şubat-1 Kasım 2026 arasında verilir.

Çin'de antikor fiyatını ulusal geri ödeme listesi (NRDL) müzakeresi belirler. Journal of Global Health'te 2025'te yayımlanan bir çalışmaya göre 2022'ye gelindiğinde Çin'de 10 PD-1 antikoru onaylıydı. Sintilimab Kasım 2019'da, camrelizumab ve toripalimab Aralık 2020'de, tislelizumab Aralık 2021'de müzakereyle listeye girdi. Çalışma 30 ildeki yaklaşık 700 kamu hastanesinin verisini kesintili zaman serisiyle inceledi. İlk müzakereden sonra tanımlı günlük doz başına maliyet camrelizumab'da yaklaşık 1.152 yuan, tislelizumab'da 810 yuan, toripalimab'da 304 yuan düştü. Müzakereye girmeyen PD-1'lerin fiyatı sabit kaldı. Çin'de fiyatı etkileyen diğer kanal toplu alım (VBP) ihaleleridir.

Çin, ABD ve Asya

Antibody Society'nin 2026 değerlendirmesine göre 2025'te ilk onay alan 19 antikorun 10'u (%53) ilk onayını Çin'de aldı. Düzenleyici incelemedeki 26 molekülün 17'si (%65) Çin kökenliydi. Yıllık onay sayısında Çin kökenli moleküller 2024'ten itibaren ABD ve Avrupa kökenlileri geçti. Çin kökenli kanser antikorlarında klinik faz 4,2 yıl, ABD ve Avrupa kökenlilerde 5,6 yıl sürüyor, onaya kadar toplam süre 5,4 ve 6,6 yıl. Frontiers in Pharmacology'de 2025'te yayımlanan bir çalışmanın aktardığı MyBioGate verisine göre Çinli şirketlerin dışa lisans (license-out) işlemleri 2023'te ilk kez içe lisansı geçti ve bütün işlemlerin %47'sine ulaştı.

Summit, Merck, Pfizer ve BMS'in ABD Menkul Kıymetler ve Borsa Komisyonu'na (SEC) sunduğu dosyalara göre PD-1 ya da PD-L1 ile VEGF'i birlikte hedefleyen bispesifiklerde peşin ödemeler iki buçuk yılda üç katına çıktı.

BMS'in toplam taahhüdü yaklaşık 11,1 milyar dolardır ve kâr ile zarar yarı yarıya paylaşılır. Merck'in anlaşmasıyla Keytruda'nın sahibi de rakip sınıfa lisansla girmiş oldu. AbbVie de Ocak 2026'da RemeGen'in PD-1×VEGF bispesifiği RC148 için münhasır lisans aldı.

Lancet'te 2025'te yayımlanan HARMONi-2 çalışmasında, 55 Çin hastanesinde 398 hastayla birinci basamak PD-L1 pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) ivonescimab Keytruda'yı geçti. Medyan progresyonsuz sağkalım (PFS, hastalığın ilerlemeden geçen süre) 11,1 aya karşı 5,8 aydı, risk oranı (HR) 0,51'di. Derece 3 ve üstü tedaviye bağlı yan etkiler %29'a karşı %16 oldu ve çalışmayı Akeso finanse etti.

Summit'in 30 Mayıs 2025'te açıkladığı küresel HARMONi çalışması ise Keytruda karşılaştırması değildir. Summit'in 10-Q dosyasına göre çalışma, üçüncü kuşak EGFR tirozin kinaz inhibitörü sonrasında ilerleyen EGFR mutasyonlu KHDAK'de platin kemoterapisine ivonescimab eklemeyi plaseboyla kıyasladı. PFS'de HR 0,52 elde edildi, ama genel sağkalımda (OS) HR 0,79 istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı (p=0,057). FDA bu endikasyondaki başvuruyu 29 Ocak 2026'da incelemeye aldı, karar tarihi (PDUFA) 14 Kasım 2026'dır. Keytruda ile küresel karşılaştırma iki çalışmada sürüyor. HARMONi-3 kemoterapi kombinasyonlarını, HARMONi-7 ise iki ilacı tek başına kıyaslıyor.

Çinli PD-1'lerin ölçeği Keytruda'nın yanında hâlâ küçüktür. FDA, Junshi'nin toripalimab'ını küçük ABD ortağı Coherus üzerinden 27 Ekim 2023'te onayladı. BeOne'ın tislelizumab'ı (Tevimbra) 2025'in üçüncü çeyreğinde 191 milyon dolar sattı, aynı çeyrekte Keytruda 8,1 milyar dolarla yaklaşık 43 kat fazla sattı.

ABD'nin Çin'e bakışı tedarik zincirine de uzanıyor. 18 Aralık 2025'te yasalaşan 2026 mali yılı Ulusal Savunma Yetki Yasası'nın (NDAA, P.L. 119-60) 851. maddesi, federal kurumların "endişe verici biyoteknoloji şirketleri"yle sözleşme yapmasını yasaklar. Yasada şirket adı yoktur, listeyi Beyaz Saray Bütçe Ofisi (OMB) bir yıl içinde yayımlayacak. Temsilciler Meclisi'nin 9 Eylül 2024'te kabul ettiği önceki BIOSECURE tasarısı (H.R. 8333) ise BGI, MGI, Complete Genomics, WuXi AppTec ve WuXi Biologics'i adıyla sayıyordu. Listedeki WuXi Biologics, başka şirketler için antikor geliştirip üreten bir sözleşmeli üreticidir.