Randomize kontrollü çalışma (RCT), katılımcıların rastgele yöntemle deneysel tedavi koluna ya da plasebo, standart tedavi veya rakip ilaçtan oluşan kontrol koluna ayrıldığı ve sonuçların önceden belirlenmiş bir ölçütle karşılaştırıldığı klinik araştırma tasarımıdır.
Randomize kontrollü çalışma (randomized controlled trial, RCT), katılımcıların rastgele bir yöntemle deneysel tedavi koluna ya da kontrol koluna ayrıldığı ve iki kolun sonuçlarının önceden belirlenmiş bir ölçütle karşılaştırıldığı klinik araştırma tasarımıdır. Kontrol kolu plasebo, mevcut standart tedavi ya da rakip bir ilaç olabilir. İlaç ruhsatlarının büyük kısmı bu tasarımla elde edilen veriye dayanır, çünkü rastgele dağıtım iki kol arasındaki tek sistematik farkın tedavi olmasını sağlar. Dragonomi'nin şirket ve telekonferans notlarında terim çoğu zaman adıyla değil, faz 3 veri okumaları, kafa kafaya karşılaştırmalar ve "non-inferiorite hedefi" gibi ifadeler üzerinden geçer.
| Künye | |
|---|---|
| Aşama veya tür | Ağırlıkla faz 2b ve faz 3, pivotal çalışmaların standart tasarımı |
| Türkçe karşılık | Randomize kontrollü çalışma, rastgele dağıtımlı kontrollü klinik çalışma |
| Kontrol türleri | Plasebo, aktif kontrol (kafa kafaya), ek tedavi, dış kontrol |
| Hipotez türleri | Üstünlük, non-inferiorite, eşdeğerlik |
| Tipik süre | 16 haftadan (LEVEL UP) medyan yaklaşık 4 yıllık takibe (SURPASS-CVOT) |
| Başarı olasılığı | Faz 1'den onaya %7,9 (BIO, 2011-2020) |
| Maliyet | Pivotal çalışma başına medyan doğrudan maliyet 19,0 milyon $ (Moore ve ark., 2018) |
Bir randomize kontrollü çalışma üç unsura dayanır. Birincisi randomizasyon, yani her katılımcının hangi kola gideceğinin bilgisayarla üretilmiş rastgele bir listeyle belirlenmesidir. Hekim ya da hasta bu seçimi etkileyemez. Böylece yaş, hastalık şiddeti, eşlik eden hastalıklar ve hiç ölçülmemiş özellikler iki kola ortalamada eşit dağılır. Gözlemsel bir veri setinde ilacı alanlarla almayanlar zaten birbirinden farklı insanlardır, randomizasyon bu farkı kura yoluyla ortadan kaldırır. Kolların dengeli kalması için kura çoğu zaman bölge ya da hastalık evresine göre tabakalı çekilir, yani her alt grup içinde ayrı yapılır. En yaygın dağıtım oranı 1:1'dir. 2:1 gibi oranlar istatistiksel gücü biraz düşürür ama deneysel ilaca daha çok erişim vaat ettiği için hasta kaydını kolaylaştırır.
İkinci unsur körlemedir. Tek kör tasarımda yalnızca hasta, çift kör tasarımda hasta da araştırmacı da hangi kolda olunduğunu bilmez. Körleme beklentinin sonucu etkilemesini engeller. Ağrı, kaşıntı ya da ruh hâli gibi hastanın kendi bildirdiği ölçütlerde bu etki belirgin biçimde büyüktür. İki ilacın uygulama biçimi farklıysa, örneğin biri damar içi infüzyon diğeri deri altı enjeksiyonsa, çift kukla (double-dummy) yöntemi kullanılır. Her hasta hem kendi kolunun gerçek ilacını hem de diğer kolun ilacının görünüşte aynı, etkisiz bir kopyasını alır. Körleme mümkün değilse en azından sonucu ölçen kişi kör tutulur, buna değerlendirici-kör çalışma denir. Hasta ve hekimin tedaviyi bildiği çalışmalar ise açık etiketli çalışmadır.
Üçüncü unsur kontrol koludur. Plaseboya karşı kazanmak "ilaç işe yarıyor mu" sorusunu yanıtlar. Mevcut en iyi tedaviye karşı kazanmak ise "hekim neden bunu seçsin" sorusunu yanıtlar.
Çalışma başlamadan önce protokolde bir birincil sonlanım noktası tanımlanır. Örneklem büyüklüğü bu ölçüte göre hesaplanır, istatistik analiz planı veriler açılmadan kilitlenir. Analizde genellikle tedavi niyetine göre analiz (intention-to-treat, ITT) esas alınır. Hasta ilacı bıraksa ya da başka ilaca geçse bile randomize edildiği kolda sayılır. Bu yaklaşım muhafazakârdır, çünkü ilacı tolere edemeyen hastaları dışarıda bırakmak sonucu yapay olarak güzelleştirir. Uzun çalışmalarda bağımsız veri izleme komitesi (IDMC) ara analizleri inceler ve gerekirse çalışmanın erken durdurulmasını önerir.
ICH'nin 2019'da yayımladığı E9(R1) eki, ITT'nin de kapatamadığı bir boşluk için estimand kavramını getirdi. Estimand, hasta ilacı bıraktığında ya da kurtarma ilacına geçtiğinde, yani "araya giren olaylar" karşısında, çalışmanın hangi etkiyi tahmin ettiğinin tanımıdır. Beş strateji vardır. En sık kullanılan ikisinden tedavi politikası stratejisi olay ne olursa olsun hastayı kolunda sayar, varsayımsal strateji ise olay olmasaydı ne olacağını sorar. Aynı veriden farklı estimandlarla farklı fark rakamları çıkabilir ve bunlar iki farklı cevap değil, iki farklı sorudur.
Uluslararası Uyum Konseyi'nin (ICH) 2000'de yayımladığı E10 rehberi, kontrol kolu seçimini sistematik biçimde tanımlayan temel metindir. Pratikte dört türle karşılaşılır.
Plasebo kontrolü, görünüş ve uygulama biçimi bakımından deneysel ilaçla aynı ama etken madde içermeyen bir ürünün kullanılmasıdır. Etik sınırı Dünya Tabipler Birliği'nin Helsinki Bildirgesi çizer. Kanıtlanmış etkili bir tedavi varsa plasebo ancak hastaya ciddi ya da geri dönüşü olmayan zarar riski yoksa ve güçlü bir yöntemsel gerekçe varsa kabul edilir. Bu yüzden kanser ya da kalp krizi gibi alanlarda saf plasebo kolu nadirdir.
Aktif kontrol, kontrol kolunun onaylı bir ilaç almasıdır. Kontrol ilacı doğrudan rakip ürünse çalışmaya kafa kafaya çalışma (head-to-head, H2H) denir. Ek tedavi (add-on) tasarımında iki kol da standart tedaviyi alır, bir kola deneysel ilaç, diğerine plasebo eklenir. Onkolojideki "yeni ilaç artı kemoterapi, plasebo artı kemoterapi" kalıbı bunun örneğidir.
Dış kontrol, karşılaştırma grubunun aynı çalışmada randomize edilmemesi, geçmiş çalışmalardan ya da hasta kayıtlarından alınmasıdır. Nadir hastalıklarda ve tek kollu onkoloji çalışmalarında, örneğin objektif yanıt oranı ile hızlandırılmış onay başvurularında kullanılır. Kontrol seçiminin bir de tedavi basamağı boyutu vardır. Birinci basamaktaki standart bakım ile önceki tedaviler başarısız olduktan sonraki standart bakım farklıdır.
Her RCT önceden belirlenmiş bir hipotezi sınar. Bir veri okumasının anlamı tamamen hangi hipotezin seçildiğine bağlıdır.
Üstünlük (superiority) çalışması, yeni ilacın kontrolden daha iyi olduğunu göstermeye çalışır. Ölçüt, iki kol arasındaki farkın güven aralığının sıfırı (oranlarda 1'i) kapsamamasıdır.
Non-inferiorite (non-inferiority, aşağı olmama) çalışması, yeni ilacın kontrolden belirli bir marj kadar daha kötü olmadığını göstermeye çalışır. Yeni ilacın daha iyi olması gerekmez. Tercih edilme nedeni başka bir avantajdır, örneğin daha az kanama, ağızdan alınabilme, daha seyrek doz ya da daha düşük maliyet. Ölçüt, farkın güven aralığının "kötü" yöndeki ucunun marjı geçmemesidir. Varsayımsal bir örnekle, marjı tehlike oranında (hazard ratio, HR) 1,3 olarak belirlenmiş bir kardiyovasküler çalışmada sonuç HR 0,95, %95 güven aralığı 0,85-1,10 çıkarsa üst sınır 1,10 marjın altında kaldığı için non-inferiorite gösterilmiş olur. Aralık 1'i kapsadığı için üstünlük gösterilmemiştir.
Eşdeğerlik (equivalence) çalışması, farkın iki yönde de marj içinde kaldığını gösterir. Jenerik ilaçlarda bu mantık hasta sonucu yerine kandaki ilaç düzeyiyle uygulanır. Jenerik ile orijinal ilacın kan düzeyi oranının %90 güven aralığı 0,80-1,25 içinde kalmalıdır. Biyobenzerlerde ise uzun süre klinik eşdeğerlik çalışması da istendi.
RCT'ler ilaç geliştirmenin en pahalı kısmıdır ve klinik çalışma fazlarının özellikle faz 2b ve faz 3 bölümünde yoğunlaşır. Ruhsatın dayandığı ana çalışmalara pivotal çalışma denir. Moore ve arkadaşlarının JAMA Internal Medicine'de 2018'de yayımlanan çalışması, FDA'nın 2015-2016'da onayladığı 59 yeni ilacın dayandığı 138 pivotal çalışmayı inceledi. Medyan doğrudan maliyet 19,0 milyon dolardı, çeyrekler arası aralık 12,2 ile 33,1 milyon dolar arasındaydı. Bu rakam yalnızca dışarıya ödenen doğrudan maliyettir, şirket içi personel ve ilaç üretim maliyeti dahil değildir.
Süre çalışmanın sorusuna göre değişir. AbbVie'nin LEVEL UP çalışmasında birincil ölçüt 16. haftadaydı. Eli Lilly'nin SURPASS-CVOT kardiyovasküler sonuç çalışmasında medyan takip yaklaşık 4 yıla ulaştı. Marj dar ve aranan olay (inme, ölüm) seyrek olduğunda on binlerce hasta gerekir. Bu tür çalışmalar çoğu zaman olay güdümlüdür, yani belirli bir süre yerine önceden belirlenen sayıda olay birikene kadar devam eder.
BIO, Informa ve QLS'nin 2011-2020 dönemini kapsayan analizine göre faz 1'e giren bir adayın onaya ulaşma olasılığı %7,9'dur. Aynı hesap 2006-2015 dönemi için %9,6 idi. Elenmelerin büyük bölümü RCT'lerin yürütüldüğü faz 2 ve faz 3'te gerçekleşir. Bu olasılıklar rNPV gibi risk ayarlı değerleme modellerinin girdisidir. ABD'de yasa 1997'den beri onayın tek bir yeterli ve iyi kontrollü çalışma artı doğrulayıcı kanıtla verilmesine izin veriyor, ama uygulamada uzun süre iki pivotal çalışma fiilî norm olarak kaldı. Ruhsat başvurusu, yani NDA ve BLA, bu çalışmaların verisi üzerine kurulur.
Çalışma başına ortalamalar, maliyetin nereden geldiğini gizler. Medidata'nın 2004-2012 sponsor verisini kullanan analizde faz 3 çalışma başına ortalama maliyet dermatolojide 11,5 milyon dolardan ağrı ve anestezide 52,9 milyon dolara uzanıyordu (enflasyon düzeltmesiz). Aynı veride faz 3 çalışmalarının ortalama büyüklüğü hematolojide 233, ağrıda 1.209 hastaydı. BMJ Open verisine dayanan özetlere göre 2015-2017 çalışmalarında hasta başına maliyet kan hastalıklarında en yüksekti. Aralık 200 bin ile 422 bin dolar, medyan yaklaşık 311 bin dolardı. İki sıralama birbirinin tersidir. Az hastalı hematoloji çalışması hasta başına pahalıdır, çok hastalı ağrı çalışması toplamda pahalıdır. On binlerce hastalık kardiyovasküler sonuç çalışmaları bu ikinci etkiyi uç noktaya taşır.
Dış maliyetin büyük kısmı CRO şirketlerine gider ve CRO faturası iki parçalıdır. Hizmet ücreti CRO'nun kendi işçiliğidir. Aktarma (pass-through) kalemleri ise merkez ödemeleri ve hasta masrafları gibi CRO'nun sponsor adına ödeyip yansıttığı giderlerdir. Medpace yönetimi Ekim 2025'teki üçüncü çeyrek telekonferansında aktarma kalemlerinin gelire oranının yaklaşık %41-42 düzeyinde sürmesini beklediğini söyledi. Yönetim, GLP-1 dahil metabolik ve geç evre çalışmaların yüksek merkez ve hasta masraflarını, FAVÖK büyümesini gelir büyümesinin gerisinde tutan ana etken olarak gösterdi. ABD muhasebe standardı ASC 606'ya göre CRO'lar bu kalemleri çoğunlukla brüt gelir olarak kaydeder. Aktarma kalemi FAVÖK'e bir şey eklemez ama geliri şişirir. Metabolik çalışma yoğunluğu bu yüzden bir CRO'nun gelir tablosunda marjdan çok brüt gelirde görünür.
FDA'nın Kasım 2016'da nihai hâle getirdiği non-inferiorite rehberi iki adımlı bir mantık kurar. M1, aktif kontrol ilacının geçmiş plasebo kontrollü çalışmalardaki etkisinin güven aralığındaki muhafazakâr ucudur. M2 klinik olarak kabul edilebilir kayıptır ve M2 = (1-f)·M1 formülüyle hesaplanır. f genellikle 0,5 alınır, yani yeni ilaç kontrol ilacının plaseboya karşı etkisinin en az yarısını korumalıdır. Bütün yapı sabitlik varsayımına (constancy assumption) dayanır. Kontrol ilacının yeni çalışmadaki etkisinin, yıllar önceki plasebo kontrollü çalışmalardaki kadar olduğu varsayılır. İkinci risk biocreep, yani etkinlikte zincirleme kaymadır. Her yeni ilaç bir öncekine karşı marj içinde kalırsa, birkaç nesil sonra plaseboya çok az üstün bir ilaç standart hâline gelebilir. Le Henanff ve arkadaşlarının JAMA'da 2006'da yayımladığı inceleme, 162 non-inferiorite ve eşdeğerlik çalışmasının %80'inin marj seçimine gerekçe sunmadığını gösterdi.
Teorinin pratikte nasıl işlediğini en açık biçimde, atriyal fibrilasyonda yeni ağızdan antikoagülanları varfarinle karşılaştıran çalışmalar gösterir. Rivaroksabanın ROCKET AF çalışmasında (Patel ve ark., NEJM, 2011) marj HR 1,46'ydı. Marj, varfarinin plaseboya karşı yaklaşık %62'lik göreli risk azalması tahmininin güven aralığı alt sınırından, yani %48'den türetildi. Tek taraflı alfa 0,025, istatistiksel güç %95 olarak seçildi. Protokole uygun tedavi alan hastalardaki analizde HR 0,79 (%95 GA 0,66-0,96) çıktı. ITT analizinde HR 0,88 (0,74-1,03) idi. ITT üst sınırı marjın 1,46 - 1,03 = 0,43 altında kaldı. Aralık 1'i kapsadığı için ITT'de üstünlük gösterilemedi (p=0,12).
| Çalışma ve kol | NI marjı (HR) | Sonuç | Üst sınır ile marj arası |
|---|---|---|---|
| RE-LY, dabigatran 110 mg (2009) | 1,46 | HR 0,91 (%95 GA 0,74-1,11) | 0,35 |
| RE-LY, dabigatran 150 mg (2009) | 1,46 | HR 0,66 (%95 GA 0,53-0,82) | 0,64 |
| ROCKET AF, rivaroksaban, ITT (2011) | 1,46 | HR 0,88 (%95 GA 0,74-1,03) | 0,43 |
| ENGAGE AF-TIMI 48, edoksaban 30 mg (2013) | 1,38 | Üst sınır 1,31 (%97,5 GA) | 0,07 |
| ENGAGE AF-TIMI 48, edoksaban 60 mg (2013) | 1,38 | HR 0,79 (%97,5 GA 0,63-0,99) | 0,39 |
Aynı dönemde aynı endikasyonda marjlar 1,38 ile 1,46 arasında değişti. Kaynaklara göre bu fark klinik bir yargıdan çok, tarihsel varfarin-plasebo meta-analizinden korunacak etki yüzdesinin %50 mi yoksa yaklaşık %60 mı seçildiğinden geliyordu. ENGAGE'in düşük doz kolunda üst sınır marja yalnızca 0,07 uzaktaydı (non-inferiorite p=0,005). Tablonun analiste mesajı, "non-inferiorite karşılandı" ifadesinin tek başına bilgi taşımadığıdır. Marjın genişliği ve güven aralığı ucunun marja uzaklığı, ürünün hekim gözünde ne kadar rahat konumlanacağını belirler.
Aynı okuma GLP-1 sınıfında da geçerlidir. Lilly'nin SURPASS-CVOT çalışması (Temmuz 2025), tip 2 diyabet ve yerleşik kardiyovasküler hastalığı olan yaklaşık 13.300 hastada tirzepatidi aynı sınıftan daha eski bir ilaç olan dulaglutidle karşılaştırdı. Majör kardiyovasküler olaylarda (MACE) HR 0,92, güven aralığı 0,83-1,01 çıktı. Non-inferiorite karşılandı, aralık 1'i kapsadığı için üstünlük gösterilmedi.
Non-inferiorite çoğu zaman ikili bir hedefin ilk ayağıdır. Bristol Myers Squibb ve Johnson & Johnson'ın Librexia AF çalışması, atriyal fibrilasyonda faktör XIa baskılayıcı milvexianı (günde iki kez 100 mg) apiksabanla (Eliquis) karşılaştırıyor. Birincil etkinlik hipotezi, inme ve merkezi sinir sistemi dışı sistemik embolide non-inferioritedir. Asıl hedef ise Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği (ISTH) tanımlı majör kanamada üstünlüktür. Yaklaşık 15.500 hastalık çalışma, 430 etkinlik ve 530 güvenlik olayı birikene kadar sürecek biçimde tasarlandı. Ticari değer kanama farkında yatar.
Sınıfın geçmişi, sonucun molekülden çok kontrol koluna bağlı olabildiğini gösterir. Bayer'in asundexianı OCEANIC-AF'ta standart doz apiksabana karşı daha düşük etkinlik gösterdi ve çalışma 19 Kasım 2023'te IDMC önerisiyle erken durduruldu. Aynı molekül, tam verisi 5 Şubat 2026'da Uluslararası İnme Konferansı'nda sunulan OCEANIC-STROKE çalışmasında yaklaşık 12.300 hastada plaseboya karşı iskemik inmeyi %26 azalttı (HR 0,74, güven aralığı 0,65-0,84). Bu, faktör XIa sınıfının ilk başarılı faz 3 sonucuydu ve majör kanamada anlamlı artış görülmedi. Milvexianın plasebo kontrollü Librexia ACS çalışması ise 13 Kasım 2025'te ara analizde başarısızlık olasılığı nedeniyle durduruldu. Sınıf düzeyinde "çalışıyor" ya da "çalışmıyor" yargısı, hangi kontrol koluna karşı elde edildiği söylenmeden anlamsızdır.
Kafa kafaya çalışmalar ruhsat için çoğu zaman zorunlu değildir, hekim tercihini ve geri ödeme pazarlığını etkilemek için yapılır. Taraflar çoğu zaman monoklonal antikor gibi biyolojik ilaçlardır. Bir H2H sonucunu okurken ilk bakılacak şey körlemedir, çünkü açık etiketli tasarım hasta bildirimli ölçütleri ve yan etki bildirimini etkiler.
İkinci bakılacak şey karşılaştırıcının dozudur. Lilly'nin ACHIEVE-3 çalışması (Eylül 2025), metformin kullanan tip 2 diyabet hastalarında ağızdan alınan orforglipronu oral semaglutidle karşılaştırdı. HbA1c düşüşü orforglipron 36 mg ile 2,2 puan, oral semaglutid 14 mg ile 1,4 puan oldu. Kilo kaybı %9,2'ye karşı %5,3'tü. Karşılaştırıcı, oral semaglutidin diyabet etiketindeki 7 ve 14 mg dozlarıydı. Bu dozlar etiket içindedir ama aynı molekülün obezite için kullanılan 25 mg dozunun altındadır. Üstünlük iddiası bu yüzden "etiketteki diyabet dozlarına karşı" diye okunmalıdır.
Üçüncü konu birincil ölçütün seçimidir. AbbVie'nin LEVEL UP çalışması (2024), atopik dermatitte upadasitinibi dupilumabla açık etiketli ama değerlendirici-kör bir faz 3b/4 tasarımla karşılaştırdı. Birincil ölçüt 16. haftada iki koşulun aynı anda sağlanmasıydı. Bunlar egzama alan ve şiddet indeksinde %90 iyileşme (EASI 90) ve kaşıntının sıfır ya da bire inmesiydi. Sonuç %19,9'a karşı %8,9 oldu. Bileşik ölçüt, hızlı kaşıntı kontrolü gibi ürünün güçlü olduğu özelliği öne çıkarır. Upadasitinib 15 mg ile başlanıp yanıta göre 30 mg'a çıkıldı. Doz artırma yalnızca bu kola tanındığı için sonuç eşit koşullarda bir kıyas sayılmaz.
H2H'yi kimin tasarladığı sonucu etkiler. Johnson & Johnson'ın EPIC çalışması (NCT07217587), jeneralize miyastenia gravisli, daha önce FcRn baskılayıcı almamış yetişkinlerde nipokalimabı argenx'in efgartigimodu (VYVGART) ile karşılaştırıyor. Açık etiketli faz 3b çalışmanın birincil ölçütü bir klinik skor değil, 8., 10. ve 12. haftalar boyunca toplam IgG antikor düzeyindeki yüzde değişimdir. Nipokalimab iki haftada bir sürekli, efgartigimod ise dört haftalık döngüler hâlinde verilir. Ekim 2025'te sunulan tasarım bu asimetriyi analiz pencerelerini ayırarak dengelemeye çalışıyor. Rakip şirketin yönetimi, yani argenx, 30 Ekim 2025 telekonferansında tasarımın VYVGART'ın kesikli doz rejimini yansıtmadığını ve dört doz sonrası IgG toparlanmasının yeni bilgi vermediğini savundu.
Sponsorun kendi ürününe karşı H2H başlattığı durumlar da vardır. Roche yönetimi 29 Ocak 2026 telekonferansında hemofili A'da NXT007 için 2026'nın ilk yarısında iki faz 3 başlatılacağını, bunlardan birinin şirketin kendi ürünü Hemlibra'ya karşı olacağını söyledi. H2H hedefleri veri gelmeden yıllar önce de duyurulabilir. Takeda 11 Mayıs 2023'te zasocitinib (TAK-279) için deukravasitinibe karşı kafa kafaya çalışmada üstünlük hedeflediğini açıkladı. 19 Nisan 2026 itibarıyla bu karşılaştırmanın sonucu açıklanmış değildi.
Sponsor etkisi sayılarla da ölçüldü. Flacco ve arkadaşlarının 2015'te Journal of Clinical Epidemiology'de yayımladığı analiz, 2011'de yayımlanan 319 kafa kafaya RCT'yi inceledi. Bunların 182'si (%57) endüstri sponsorluydu. Sponsorlu çalışmaların %83'ü sponsorun ürünü lehine olumlu sonuç bildirirken, kâr amacı gütmeyen kurumların çalışmalarında oran %58'di. Olasılık oranı (odds ratio) 2,8, güven aralığı 1,6-4,7 idi. Non-inferiorite ya da eşdeğerlik tasarımı, olumlu sonuçla 3,2 olasılık oranıyla ilişkiliydi. Endüstri sponsorlu 57 non-inferiorite ya da eşdeğerlik çalışmasının 55'i, yani %96,5'i olumlu sonuçlandı. Sponsor, soruyu ve marjı kendi lehine seçebilir.
Bir RCT FDA ya da EMA onayı için yeterli olsa bile geri ödeme kararını veren sağlık teknolojisi değerlendirme (HTA) kurumları kontrol kolunu yeniden sorgular. En sert örnek Almanya'nın AMNOG sistemidir. Ortak Federal Komite (G-BA), her yeni ilaç için bir uygun karşılaştırıcı tedavi (zweckmäßige Vergleichstherapie, zVT) belirler. IQWiG dosyayı bu karşılaştırıcıya göre değerlendirir. Sosyal Güvenlik Kanunu'nun (SGB V) 35a maddesine göre zVT'ye karşı kanıt yoksa ek yarar kanıtlanmamış sayılır ve bu eksik süreç içinde tamamlanamaz.
Linagliptin (Trajenta) bunun bedelini ilk ödeyenlerden oldu. Üretici dosyasında sitagliptine karşı çalışmalar sundu, oysa G-BA başka üç zVT belirlemişti. Sapma gerekçelendirilmediği için G-BA'nın 29 Mart 2012 tarihli kararı "ek yarar kanıtlanmadı" oldu. Aktif kontrollü RCT'ler, kontrol kolu "yanlış" seçildiği için hiç hesaba katılmadı. Alman ilaç sanayi birliği vfa, zVT'nin karar anına kadar değişebildiğini ve bunun öngörülebilirliği bozduğunu eleştirdi.
Edoksabanda sorun daha inceydi. Üretici karşılaştırıcı olarak varfarini seçti ve G-BA zVT olarak varfarin ya da fenprokumonu kabul etmişti. Alman Hekimler Birliği İlaç Komisyonu (AkdÄ), Almanya'da neredeyse yalnızca fenprokumonun reçetelendiğini ve farmakokinetiğinin varfarinden belirgin biçimde farklı olduğunu belirterek verinin aktarılabilirliğini sorguladı. IQWiG'in "kayda değer" (beträchtlich) bulduğu ek yararı G-BA 21 Ocak 2016 kararında "az" (gering) düzeyine indirdi. Pivotal RCT'nin kontrol molekülü ile ülkenin fiilî standardı arasındaki fark, ek yarar derecesini ve dolayısıyla fiyat pazarlığını doğrudan etkiledi.
Apiksaban örneği, tek bir küresel verinin nasıl parçalandığını gösterir. G-BA Haziran 2013'te atriyal fibrilasyon endikasyonu için zVT'yi ikiye böldü. K vitamini antagonistine uygun hastalarda varfarin ya da fenprokumon, uygun olmayanlarda asetilsalisilik asit karşılaştırıcı oldu. IQWiG K vitamini antagonistlerine karşı kayda değer ek yararı yalnızca 65 yaş üstünde buldu.
AB'nin HTA Tüzüğü (2021/2282) 12 Ocak 2025'te uygulanmaya başladı. İlk kapsam, merkezi prosedürle başvurulan yeni onkoloji etken maddeleri ve ileri tedavi tıbbi ürünleridir (ATMP). Ortak Klinik Değerlendirme (JCA) soruları PICO, yani popülasyon, müdahale, karşılaştırıcı ve sonuç kalıbıyla kurulur. Kapsam belirleme simülasyonları sorunun ölçeğini gösterdi. 2024 tarihli bir durvalumab (Imfinzi) örneğinde 7 popülasyon ve 6 karşılaştırıcıdan 13 PICO çıktı. Birinci basamak metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri için 25 ülkeyle yapılan simülasyon, biyobelirteç ve histoloji alt grupları nedeniyle 67 PICO üretti. PICO ayrışmasının ana nedeni karşılaştırıcı seçimiydi. Tek bir küresel RCT bu karşılaştırmaların ancak bir kısmını doğrudan karşılayabilir.
Plasebo etkisi, etkisiz bir müdahaleden sonra görülen iyileşmedir. Plasebo kolundaki iyileşmenin bir kısmı beklentiden, bir kısmı da hastalığın doğal seyri ve ortalamaya dönüşten gelir.
Nocebo etkisi bunun ters yüzüdür, olumsuz beklenti etkisiz bir üründe bile yan etki şikâyeti doğurur. Imperial College London'ın SAMSON çalışmasında (AHA, Kasım 2020) statini yan etki nedeniyle bırakmış 60 kişi aylık rastgele sırayla atorvastatin, plasebo ya da boş şişe kullandı. Ortalama semptom skoru ilaçsız aylarda 8,0, plasebo aylarında 15,4, statin aylarında 16,3'tü. (15,4 - 8,0) / (16,3 - 8,0) = 7,4 / 8,3 ≈ 0,89 olduğundan, statinle hissedilen semptom yükünün yaklaşık %89'u plasebo şişesinde de ortaya çıktı. Açık etiketli kafa kafaya çalışmalarda yan etki oranları bu yüzden beklentiyle şişebilir ve güvenlik profili karşılaştırmaları körleme bilgisiyle birlikte okunur.
Plasebo yanıtı sabit bir sayı değildir. FDA'nın 1991-2008 arasındaki 32 şizofreni çalışmasını kapsayan analizi ve 2015'e kadar uzanan, 2020'de Journal of Clinical Psychiatry'de yayımlanan güncelleme aynı eğilimi buldu. İlaç kolundaki yanıt yaklaşık sabit kalırken plasebo yanıtı zamanla yükseldi, özellikle Kuzey Amerika'da. Bölge bulgusu ise ayrıdır. Çok bölgeli çalışmalarda hem plasebo hem ilaç kolundaki iyileşme daha büyüktü, ama iki kol arasındaki fark tek bölgeli çalışmalarla benzer kaldı. Şizofreni belirti şiddetini puanlayan PANSS ölçeğinde fark -9'a karşı -8 puandı. Önerilen nedenler tek merkezli akademik çalışmalardan çok merkezli sponsor çalışmalarına geçiş, daha hafif hastaların alınması ve katılımcı ödemelerinin kayıt kalitesini bozmasıdır.
Sponsorlar bu riski merkez sayısını sınırlayarak yönetmeye çalışır, ama bu da garanti değildir. Cerevel yönetimi 2023'ün ikinci çeyrek telekonferansında emraklidin çalışmalarında plasebo yanıtı riskini azaltmak için çalışma başına en fazla 30 merkezle sınırlı kalacağını söylemişti. Şirketi satın alan AbbVie, Kasım 2024'te EMPOWER-1 ve EMPOWER-2'nin 6. haftadaki PANSS birincil ölçütünü karşılamadığını duyurdu. EMPOWER-1'de PANSS düşüşü plaseboda 13,5, emraklidin 10 mg'da 14,7, 30 mg'da 16,5 puandı. EMPOWER-2'de plaseboda 16,1, 15 mg'da 18,5, 30 mg'da 14,2 puandı. Yüksek dozun plasebonun gerisinde kalması, doz-yanıt ilişkisinin de tutarsız çıktığını gösteriyordu. AbbVie başarısızlığı resmî olarak plasebo yanıtına bağlamadı.
Karuna'nın KarXT programında tablo farklıydı. 22 ABD yatan hasta merkezinde yürütülen 5 haftalık EMERGENT-2'de (2022) plaseboya göre düzeltilmiş PANSS farkı 9,6 puan çıktı. ABD ve Ukrayna merkezlerinde yürütülen EMERGENT-3 için Karuna, Mart 2022'de Rusya-Ukrayna savaşı nedeniyle sonuç takvimi yönlendirmesini geri çekti.
Ara analizde fayda nedeniyle erken kesilen çalışmalar, özellikle olay sayısı az olduğunda, etkiyi olduğundan büyük gösterme eğilimindedir. Bunun belgelenmiş en net örneği Eli Lilly'nin sepsis ilacı Xigris'tir (drotrekogin alfa). PROWESS çalışması ikinci planlı ara analizden sonra, planlanan 2.280 hastanın 1.690'ı alınmışken fayda nedeniyle durduruldu. 28 günlük ölüm %24,7'ye karşı %30,8'di, yani mutlak azalma 6,1 puandı. Çalışma ortasında protokol değişmiş, ilacın üretim süreci ve hücre bankası da değişmişti. FDA danışma kurulu onay konusunda 10'a 10 bölündü. Doğrulayıcı PROWESS-SHOCK çalışmasında 1.680 hastada 28 günlük ölüm ilaç kolunda %26,4, plasebo kolunda %24,2'ydi ve fark anlamlı değildi. Lilly ilacı 26 Ekim 2011'de piyasadan çekti.
Yoğun bakımda glukoz kontrolü aynı dersi verdi. Van den Berghe ve arkadaşlarının tek merkezli Leuven çalışması (NEJM, 2001) 1.548 cerrahi yoğun bakım hastasında kan şekerini 80-110 mg/dL hedefiyle 180-200 mg/dL hedefiyle karşılaştırdı. Yoğun bakım ölümü %8,0'dan %4,6'ya, yani yaklaşık 3,4 puan düştü ve çalışma planlı ara analizde durduruldu. 2009'da 42 hastanede yürütülen NICE-SUGAR'da ise yoğun glukoz kontrolü 90 günlük ölümü artırdı (yaklaşık %27,5'e karşı %24,9) ve ağır hipoglisemiyi belirgin biçimde yükseltti.
Gözlemsel verinin RCT'nin yerini ne zaman tutabileceği de ölçüldü. Wang, Schneeweiss ve arkadaşlarının JAMA'da 2023'te yayımlanan RCT-DUPLICATE çalışması, 32 RCT'yi sigorta talep veritabanlarıyla taklit etti. İstatistiksel anlamlılık bakımından uyum %72'ydi. Tasarımı yakından taklit edilebilen çalışmalarda etki tahminleri arasındaki korelasyon 0,94 çıktı, tasarım farkı büyük olanlarda tam uyum %31'e düştü. Bir diğer sınır dış geçerliliktir. Çalışmalar sıkı giriş kriterleriyle seçilmiş hastalarla yürütülür ve bir ülkenin popülasyonu başka bir ülkeye uymayabilir. Etkisi çok büyük tedavilerde ya da çok nadir hastalıklarda dış kontrollü tasarımlar da meşrudur, RCT'yi her durumda tek geçerli kanıt saymak yanıltıcıdır.