rNPV — Risk ayarlı net bugünkü değer

rNPV (risk-adjusted net present value, riske göre düzeltilmiş net bugünkü değer), bir ilaç adayının ya da bütün bir geliştirme hattının değerini, her gelecek nakit akışını o akışın gerçekleşme olasılığıyla çarpıp bugüne indirgeyerek bulan değerleme yöntemidir. Biyoteknoloji şirketlerinin değerlemesinde, lisans ve satın alma pazarlıklarında, aracı kurumların ilaç hisseleri için verdiği hedef fiyatlarda kullanılır. Önemi, henüz satışı olmayan ve büyük olasılıkla hiç satışa ulaşmayacak bir molekülün değerini, klinik başarısızlık riskini açıkça hesaba katarak ölçmesinden gelir. Dragonomi telekonferans notlarında yöntemin girdilerinden biri, yönetimlerin açıkladığı zirve satış hedefleri olarak düzenli biçimde geçer.

Yöntemin iki ana girdisi vardır. Birincisi başarı olasılığı (probability of success, PoS), yani bir adayın bir klinik fazdan bir sonrakine geçme olasılığıdır. Bu olasılıkların çarpımına onaya ulaşma olasılığı (likelihood of approval, LOA) denir. İkincisi zirve satış (peak sales), yani ilaç onaylanır ve beklendiği gibi benimsenirse ulaşacağı en yüksek yıllık satıştır. Literatürde aynı hesap eNPV (expected NPV, beklenen net bugünkü değer) adıyla da geçer.

Tanım ve formül

rNPV, DCF yönteminin olasılık ağırlıklı bir türevidir. Sıradan bir DCF, nakit akışlarının gerçekleşeceğini varsayar ve belirsizliği iskonto oranına yükler. Bir ilaç adayında ise belirsizliğin doğası farklıdır. Aday ya bir sonraki faza geçer ya da program kapanır. Kapanan programın sonraki bütün nakit akışları sıfırlanır. Bu ikili yapı, riski oranın içine gömmek yerine her akışı ayrı bir olasılıkla çarpmayı daha doğal kılar.

rNPV = Σ pₜ × NAₜ / (1 + r)ᵗ

NAₜ t. yılın nakit akışını, r iskonto oranını, pₜ ise o nakit akışının doğabilmesi için geçilmesi gereken bütün aşamaların kümülatif başarı olasılığını gösterir. Yöntemin ince noktası maliyet tarafındadır. Faz III denemesinin maliyeti yalnızca aday Faz III'e ulaşırsa harcanır. Bu yüzden Faz III maliyeti, Faz III'e ulaşma olasılığıyla çarpılarak beklenen maliyete girer. Satış gelirleri ise kümülatif onay olasılığıyla, yani zincirin en küçük olasılığıyla çarpılır. Erken maliyetler neredeyse kesin, geç gelirler belirsizdir. rNPV'nin sıradan NPV'den çok daha düşük çıkmasının sebebi bu asimetridir.

Yöntemin biyoteknoloji değerlemesine sistemli biçimde uygulanmasının klasik kaynağı, Stewart, Allison ve Johnson'ın Nature Biotechnology dergisinin Eylül 2001 sayısında yayımlanan "Putting a price on biotechnology" makalesidir. Makale, gecikmeyi, klinik riski ve erken Ar-Ge dönemindeki nakit çıkışlarını olasılık ağırlıklı modellemeyi önerdi. 2026 itibarıyla yöntem, büyük ilaç şirketlerinin portföy kararlarında, lisans pazarlıklarında ve aracı kurum modellerinde standart dil hâline gelmiştir.

Şirket düzeyinde değer, her varlığın rNPV'sinin toplanmasıyla bulunur. Bu, SOTP (sum of the parts, parçaların toplamı) mantığıdır. Satıştaki ürünlerin DCF değeri, pipeline varlıklarının tek tek rNPV'leri, net nakit ve platform teknolojisine verilen değer toplanır, genel yönetim giderlerinin bugünkü değeri düşülür. Aynı molekülün farklı endikasyonları da çoğu modelde ayrı satırlar olarak değerlenir, çünkü her endikasyonun kendi denemesi, kendi PoS'u ve kendi hasta havuzu vardır.

Başarı olasılığı (PoS)

PoS verisinin en çok kullanılan kaynağı BIO (Biotechnology Innovation Organization), Informa Pharma Intelligence ve QLS Advisors'ın Şubat 2021'de yayımladığı "Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020" çalışmasıdır. Çalışma 9.704 geliştirme programına ait 12.728 faz geçişini inceledi. Bulduğu geçiş oranları Faz I'den Faz II'ye %52,0, Faz II'den Faz III'e %28,9, Faz III'ten ruhsat başvurusuna (NDA ya da BLA) %57,8, başvurudan onaya %90,6'dır. Dört oranın çarpımı 0,520 × 0,289 × 0,578 × 0,906 ≈ 0,079 eder. Faz I'e giren her yüz adaydan yaklaşık sekizi onaya ulaşır. Fazların içeriği klinik çalışma fazları, başvuru aşaması NDA ve BLA maddesinde anlatılır.

En dar kapı Faz II'dir. Faz II, etkinliğin ilk kez kontrollü biçimde sınandığı aşamadır ve adayların %71,1'i burada elenir. Bu yüzden bir biyotek hissesinin değeri en sert biçimde Faz II verisi açıklandığında yeniden fiyatlanır. Başarılı bir Faz II, bir sonraki iki aşamanın olasılıklarını değiştirmez ama ilk ve en düşük çarpanı denklemden çıkarır.

Aynı BIO çalışmasına göre bir adayın Faz I'den onaya ulaşması ortalama 10,5 yıl sürer. Bunun 2,3 yılı Faz I, 3,6 yılı Faz II, 3,3 yılı Faz III, 1,3 yılı düzenleyici incelemedir. Süre rNPV'de olasılık kadar önemlidir, çünkü her ek yıl satış gelirlerini bir yıl daha uzağa iter.

Ortalama, hastalık alanları arasındaki farkı gizler. BIO'nun 2011-2020 verisinde Faz I'den onaya olasılık hematolojide %23,9, metabolik hastalıklarda %15,5, onkolojide %5,3, kardiyovasküler hastalıklarda %4,8, ürolojide %3,6'dır. En iyi ve en kötü alan arasında yedi kata yakın fark vardır. Onkoloji dışındaki alanların ortalaması %9,3'tür. Bir onkoloji adayına genel ortalama olan %7,9'u uygulayan bir model, değeri yaklaşık bir buçuk kat şişirir.

Maliyet tarafında güncel referans, Sertkaya ve arkadaşlarının Haziran 2024'te JAMA Network Open'da yayımladığı çalışmadır. Başarısız adayların maliyeti ve sermaye maliyeti dahil edildiğinde onaylanan ilaç başına ortalama geliştirme yatırımı 2018 dolarıyla 879,3 milyon dolar, 2023 dolarıyla yaklaşık 1,1 milyar dolardır. Alan aralığı anti-enfektiflerde 378,7 milyon dolardan anestezi ve ağrıda 1.756,2 milyon dolara uzanır. Çalışma sermayeleştirmede %11 oran kullandı. Bu tutarın büyük kısmı başarısız adaylara harcanan paradır, yani rNPV'deki olasılık ağırlıklı maliyet mantığının sektör ölçeğindeki karşılığıdır.

Huninin dar çıkışı yıllık onay sayılarında da görülür. FDA'nın ilaç değerlendirme merkezi CDER 2025'te 46, 2024'te 50, 2023'te 55 yeni ilaç onayladı. On yıllık ortalama 47 civarındadır. Binlerce aktif geliştirme programına karşılık yılda elli civarında yeni molekülün çıkması, %7,9'luk ortalama olasılığın sahadaki görüntüsüdür.

Zirve satış (peak sales)

Zirve satış, bir ilacın onaylanması ve beklendiği gibi benimsenmesi koşuluyla ulaşacağı en yüksek yıllık satıştır. Koşullu bir sayıdır. Başarıyı veri kabul eder ve hiçbir olasılıkla çarpılmamıştır. Bu yüzden rNPV'nin girdisidir, sonucu değildir.

Sözlü formülü basittir. Hedef hasta sayısı, tanı alıp tedavi edilen hastaların oranıyla, ilacın bu hastalar arasındaki payıyla, hasta başına yıllık net fiyatla ve tedaviye uyum oranıyla çarpılır. Kurgusal bir örnekte 200.000 hastalık bir popülasyonun %50'si tedavi görüyor, ilaç bunların %20'sini alıyor, yıllık net fiyat 50.000 dolar, uyum %80 olsun. 200.000 × 0,5 × 0,2 = 20.000 hasta eder. 20.000 × 50.000 dolar = 1 milyar dolar brüt tutar bulunur, %80 uyumla zirve satış 800 milyon dolar olur. Her çarpanın kendi tartışması vardır. Pay varsayımı rakiplerin sayısına ve tedavi basamağına, net fiyat ise iskontolara ve ödeyici kararlarına bağlıdır.

İlaç zirveye bir anda ulaşmaz. Evaluate'in "Making of a Blockbuster" analizi ile Harvard Kennedy School'un 2023 tarihli özetine göre zirveye ulaşma süresi ABD'de medyan 5 yıl (%95 aralığı 2-8 yıl), Avrupa Birliği'nde 6, dünyanın geri kalanında 7 yıldır. Onkoloji ürünleri zirvenin yarısına ikinci yılın sonunda ulaşır, genel ortalama üçüncü yıldır. Model bu yüzden tek bir sayı değil, bölgeye göre ayrı yükselen bir lansman eğrisi kurar.

Yıllık satışı 1 milyar doları aşan ilaca blokbaster denir. Blokbaster bir eşiktir, zirve satış ise bir tahmindir. Bir ilaç blokbaster olduğunda zirve satışına ulaşmış sayılmaz.

Dragonomi notlarında geçen zirve satış rakamları yönetim ifadesidir ve risk ağırlıklı değildir. Hepsi "başarılı olursa" sorusunun cevabıdır. Somut örnekler aşağıdaki "Raporlarda nasıl okunur" bölümündedir.

Adım adım örnek hesap

Kurgusal bir biyotek şirketi, Faz II'ye girmek üzere olan bir küçük molekül adayına sahip. Adayın zirve satışı yukarıdaki gibi 800 milyon dolar varsayılıyor. Lansman yılındaki ticari değer, yani lansmandan sonraki bütün net nakit akışlarının lansman yılına indirgenmiş toplamı, zirve satışın 2 katı olan 1.600 milyon dolar kabul ediliyor. Bu kat kurgusal bir varsayımdır. Takvim sade tutulur. Faz II maliyeti 40 milyon dolar ve 1. yılda ödenir. Faz III maliyeti 150 milyon dolar ve 4. yılda ödenir. Başvuru ve lansman hazırlığı 20 milyon dolar ve 7. yılda ödenir. Lansman 8. yıldadır. Olasılıklar BIO'nun 2011-2020 ortalamalarından alınır, iskonto oranı %10'dur.

Kümülatif olasılıklar önce hesaplanır. Faz II maliyeti kesin harcanır, olasılığı 1'dir. Faz III'e ulaşma olasılığı %28,9'dur. Başvuruya ulaşma olasılığı 0,289 × 0,578 = 0,1670, yani %16,7'dir. Onay olasılığı 0,1670 × 0,906 = 0,1513, yani %15,1'dir. İskonto çarpanları 1/1,1 = 0,9091, 1/1,1⁴ = 0,6830, 1/1,1⁷ = 0,5132 ve 1/1,1⁸ = 0,4665'tir. Hesaplarda olasılıklar yuvarlanmadan kullanılır, tabloda dört haneye yuvarlanmış hâlleri görünür.

Toplam 112,96 − 36,36 − 29,61 − 1,71 = 45,28 milyon dolardır. Aynı akışlar olasılıksız indirgenirse sonuç çok farklıdır. Ticari değerin bugünkü karşılığı 1.600 × 0,4665 = 746,40 milyon dolar, maliyetlerinki 36,36 + 102,45 + 10,26 = 149,07 milyon dolar eder. Olasılıksız NPV 746,40 − 149,07 = 597,33 milyon dolardır. Riske göre düzeltme değeri yaklaşık 13'te birine indirir.

Hesap üç şeyi gösterir. Birincisi, Faz III'ün 150 milyon dolarlık maliyeti beklenen değere yalnızca 43,35 milyon dolar olarak girer, çünkü adayların %71,1'i o noktaya hiç gelmez. İkincisi, değerin neredeyse tamamı tek bir satırdan, onay sonrası ticari değerden gelir. Zirve satış varsayımındaki her %10'luk hata rNPV'yi yaklaşık 11 milyon dolar oynatır, bu da sonucun dörtte biridir. Üçüncüsü, olumlu bir Faz II sonucu açıklandığında %28,9'luk çarpan 1'e döner. Aday aynı kalır, değeri birkaç kat artar. Biyotek hisselerinin veri günlerinde sert hareket etmesinin aritmetiği budur.

Benzer ölçülerden farkı

DCF riski oranın içine koyar ve nakit akışlarını kesin kabul eder. rNPV riski olasılığa koyar ve oranı yalnızca paranın zaman değeri ile sistematik risk için kullanır. İkisi aynı değeri verebilir ama bunun için DCF'nin her aşamaya farklı bir oran uygulaması gerekir. Bu oranı gerekçelendirmek, faz geçiş olasılığını gerekçelendirmekten çok daha zordur.

Senaryo ağırlıklı DCF, birkaç olası geleceği (iyimser, temel, kötümser) ağırlıklarıyla toplar. rNPV ise bir karar ağacıdır. Her düğümde aday ya geçer ya kalır ve kalan dal sıfır değer üretir. Gerçek opsiyon yaklaşımı bir adım daha ileri gider. Şirketin her faz sonunda programı durdurma, genişletme ya da ortağa devretme hakkını bir opsiyon olarak fiyatlar. rNPV bu esnekliği yalnızca kısmen yakalar, çünkü kararlar baştan sabitlenir.

Piyasada rNPV'nin yanında çarpan yöntemi de kullanılır. 2025 satın almalarına ait SEC dosyalarındaki (Intra-Cellular ve Checkpoint işlemlerinin birleşme bildirimleri) emsal tablolarında firma değeri/zirve satış çarpanı satıştaki ürünler için 1,4 ile 2,4 kat arasındadır, medyan 1,7 kattır. Klinik aşamadaki şirketler için aynı çarpan 0,04 ile 0,18 kat arasındadır, medyan 0,09 kattır. Aradaki yaklaşık 20 katlık fark, PoS ile zamanın birleşik etkisidir. Bu çarpanlar rNPV'nin kaba bir kısayoludur ve satın alma pazarlığında rNPV sonucunun makul olup olmadığını sınamak için kullanılır.

Lisans pazarlıklarında hangi yöntemin kullanıldığını LES'in (Licensing Executives Society) 2019 tarihli anket verileri gösterir. Katılımcıların %31'i rNPV, %29'u sıradan NPV, %22'si emsal işlemleri kullandığını söyledi. Yani rNPV en yaygın yöntemdir ama tek başına çoğunluk değildir.

Terminal değer konusunda da ayrışma vardır. Sanayi şirketi için yapılan DCF, tahmin döneminden sonrasını sonsuza kadar büyüyen tek bir değerle kapatır. İlaçta ise ürünün ömrü patentle sınırlıdır. Münhasırlık kaybı tarihinden sonra satışlar jenerik ilaç ya da biyobenzer rekabetiyle erir. rNPV modeli bu yüzden kalıcı büyüme yerine bir erime eğrisiyle biter.

İskonto oranı ve çifte risk sayımı

rNPV'de klinik risk olasılıkta işlendiği için iskonto oranı düşük tutulur. Alacrita'nın 2018 tarihli rNPV kılavuzu büyük ilaç şirketleri için %8-10, orta ölçekli biyotekler için %10-15, küçük biyotekler için %15-20 aralığını önerir. Aynı kılavuzun aktardığı 2012 tarihli bir analiz, halka açık biyoteklerin ortalama WACC değerini preklinik aşamada %17,7, klinik aşamada %13,3-13,6, pazarlama aşamasında %8,7 buldu. Bu oranlar küçük şirketlerde büyük ölçüde özkaynak maliyetine dayanır, çünkü bu şirketlerin borcu yoktur.

Kuralın mantığı çeşitlendirmeye dayanır. Klinik başarısızlık riski çeşitlendirilebilir bir risktir. Yüz bağımsız adaydan oluşan bir portföyde başarısızlıklar ortalamaya yakınsar. Piyasanın fiyatladığı risk ise ekonomiyle birlikte hareket eden sistematik risktir. Hem PoS ile çarpıp hem de klinik riski karşılamak için yüksek bir oran kullanmak aynı riski iki kez sayar. Buna çifte risk sayımı denir.

Örnek hesap bu etkinin büyüklüğünü gösterir. Aynı olasılıklarla %10 yerine %20 oran kullanılırsa iskonto çarpanları 0,8333, 0,4823, 0,2791 ve 0,2326 olur. Satırların bugünkü değerleri −33,33, −20,91, −0,93 ve 56,32 milyon dolardır. rNPV 56,32 − 33,33 − 20,91 − 0,93 = 1,15 milyon dolara düşer. Değer %10 ile 45,28 milyon dolardı. Oranı iki katına çıkarmak varlığı neredeyse sıfırlar. Erken aşama bir varlıkta oran seçimi PoS seçimi kadar belirleyicidir.

Hong Kong'da kote biyoteklerin hedef fiyatlarında daha düşük oranlar görülebilir. İkincil özetlere göre BOCOM International, 2025'te Akeso için yayımladığı notlarda bispesifik antikor ivonescimab'ı bölge bazlı zirve satışlarla modelledi ve yaklaşık %7'lik bir iskonto oranı kullandı. Bu oran, ABD biyotekleri için önerilen %10-15 aralığının yaklaşık yarısıdır. Notların tarihleri ve ayrıntıları birincil kaynaktan doğrulanamadığı için örnek bir eğilim göstergesi olarak okunmalıdır. Yine de Hong Kong'da listelenen bir biyotek için hedef fiyat okunurken oran, PoS'tan önce kontrol edilmesi gereken sayıdır.

PoS tablolarının gizli varsayımları

PoS tabloları kesin sayılar gibi görünür ama her biri bir veri setinin ve bir tanımın ürünüdür.

BIO'nun 2006-2015 çalışmasında Faz I geçiş oranı %63,2 idi, 2011-2020 çalışmasında %52,0'a indi. BIO bunu gerçek bir düşüş saymaz. Sessizce rafa kaldırılan Faz I programlarının eskiden eksik kaydedildiğini, yeni yöntemin bu bildirim önyargısını kısmen düzelttiğini yazar. Büyük şirketler önemsiz gördükleri Faz I iptallerini açıklamayabildiği için oran hâlâ iyimser yanlıdır. Çoğu model onu olduğu gibi kullanır.

Kaynaklar arasında fark da büyüktür. BIO'nun 2011-2020 verisinde Faz I'den onaya olasılık %7,9'dur. Nature Reviews Drug Discovery'de 2025'te yayımlanan ve NEWDIGS FoCUS grubunun hücre ve gen terapileri (dCGT) analizinin ek bilgisinde yer alan IQVIA 2010-2023 verisi tüm alanlar için %7,3 verir. Onkolojide fark daha da açılır. Wong, Siah ve Lo'nun 2019'da Biostatistics dergisinde yayımladığı çalışma 2000-2015 arasındaki 406.038 deneme kaydını ve 21.143 bileşiği inceledi. Faz atlayan ve yola bağımlı geçişleri hesaba katan yöntemle onkolojide başarı olasılığını %3,4 buldu. Aynı alan için BIO %5,3 verir. Veri seti ve yöntem seçimi tek başına değeri 1,5 kat oynatabilir. Wong ve arkadaşları onkolojide bir zaman trendi de buldu. Olasılık 2012'de %1,7'ye düştü, 2015'te %8,3'e çıktı.

Başvurudan onaya geçişin %81 ile %100 arasında oynaması en olgun varlıkların değerini doğrudan değiştirir. Bir başvuru aşaması varlığında %81 yerine %100 kullanmak değeri %23 artırır.

NEWDIGS verisinin tanımları da sonuçları biçimlendirir. Birleşik Faz I/II ve Faz II/III denemeler yaygındır ve nadir hastalık gen terapisi denemelerinin %67'si Faz I/II olarak başlar. Başarısızlık, faz bittikten sonra 11 yıl içinde ilerlememe ya da açıklanmış iptal olarak tanımlanır. Yalnızca Çin'de kayıtlı, uluslararası ortağı olmayan Çinli denemeler analizden çıkarıldı, çünkü yazarlar bunların FDA'ya gelmeyeceğini varsaydı. Yayımlanmış PoS tabloları Çin içindeki geliştirmeyi büyük ölçüde dışarıda bırakır, dolayısıyla bu varlıklara doğrudan uygulanamaz.

Başarısızlığın nedeni de modele girer. Arrowsmith'in Nature Reviews Drug Discovery'de 2013'te yayımlanan, CMR verisine dayanan analizine göre Faz III ve sonrasındaki başarısızlıkların %52'si etkinlik, %35'i güvenlik profili kaynaklıdır. Faz II'de bu oranlar %56 ve %28'dir. Onkoloji ve merkezi sinir sistemi tüm başarısızlıkların %44'ünü oluşturur. Kalan payın bir kısmı stratejik ya da ticari sebepli iptallerdir. Ticari sebepli iptal teknik bir başarısızlık değildir. Tablolar onu PoS'un içine katar, oysa ticari risk ayrı bir kalem olarak modellenebilir.

PoS'u oynatan özellikler

Ortalama PoS, adayın özelliklerine göre ayarlanmalıdır. En ayrıntılı ayarlama sayılarını yine BIO'nun 2011-2020 çalışması verir.

Hasta ön seçiminde biyobelirteç kullanan programlarda Faz I'den onaya olasılık %15,9, kullanmayanlarda %7,6'dır. Karşılaştırma 767 ve 11.961 geçişe dayanır. Farkın nerede doğduğu önemlidir. Faz I geçişinde fark yoktur (%52,4 ve %52,0). Fark Faz II'de açılır (%46,3 ve %28,3) ve Faz III'te sürer (%68,2 ve %57,1). Biyobelirteçli geçişler toplamın yalnızca %6'sıdır. Bu yüzden biyobelirteç primi Faz I'deki bir adayın ilk çarpanına değil, Faz II ve sonrasındaki çarpanlarına uygulanmalıdır.

Örnek hesaptaki aday biyobelirteçle seçilmiş hastalarda denenseydi ve başvurudan onaya geçiş için yine genel %90,6 kullanılsaydı, Faz III'e ulaşma olasılığı %46,3'e çıkardı. Başvuruya ulaşma olasılığı 0,463 × 0,682 = 0,316, yani %31,6 olurdu. Onay olasılığı 0,316 × 0,906 = 0,286, yani %28,6'ya yükselirdi. Satırlar yeniden hesaplandığında Faz III maliyetinin bugünkü değeri −47,43, başvurununki −3,24, ticari değerinki 213,53 milyon dolar olur. rNPV 213,53 − 36,36 − 47,43 − 3,24 = 126,50 milyon dolara, yani 45,28 milyon doların yaklaşık 2,8 katına çıkar.

Nadir hastalık primi her alanda aynı değildir. Onkoloji dışındaki nadir hastalıklarda Faz I'den onaya olasılık %17,0, Faz II'den III'e geçiş %44,6'dır. Yaygın kronik hastalıklarda olasılık %5,9'dur. Nadir onkoloji alt kümesinde ise olasılık yalnızca %6,8'dir, nadir olmayan onkolojide %4,4'tür. "Nadir hastalık yüksek PoS demektir" kuralı onkolojide büyük ölçüde çalışmaz.

İmmüno-onkolojide de ortalama yanıltıcıdır. İmmüno-onkoloji adaylarının Faz I'den onaya olasılığı %12,4, Faz II'den III'e geçişi %42,0'dır. Ama PD-1 ve PD-L1 sınıfı tek başına %23,9'dur (71 aday), diğer immünoterapiler ise %1,9'dur (945 aday). İmmüno-onkoloji primi neredeyse tamamen bu tek sınıfın geçmiş başarısından gelir. Yeni bir immüno-onkoloji hedefi için sınıf ortalaması değil, hedefe özgü bir olasılık gerekir.

Modalite, yani ilacın türü, kendi başına bir değişkendir. BIO verisinde Faz I'den onaya olasılık CAR-T hücre tedavilerinde %17,3 (67 aday), RNAi'de %13,5, ADC'de %10,8, aşılarda %9,7, küçük moleküllerde %7,5'tir. Yeni moleküler varlıklar (NME) için olasılık %5,7, biyolojikler için %9,1'dir. Küçük molekülle ADC ya da RNAi arasındaki fark 1,4 ile 1,8 kat arasındadır. Modaliteyi ayırmayan bir PoS tablosu sistematik hata üretir.

Genetik kanıt, modaliteden bağımsız birkaç nicel ayarlamadan biridir. Minikel ve arkadaşlarının 17 Nisan 2024'te Nature'da yayımladığı çalışmaya göre genetik destekli hedeflerin klinik başarı olasılığı desteksiz hedeflerin 2,6 katıdır. Bu oran hematoloji ve metabolik alanda yaklaşık 4 kata çıkar. Etki, nedensel gene duyulan güven arttıkça yükselir.

BIO çalışmasında QLS Advisors'ın makine öğrenmesi modeli, PoS'un tek bir çarpan değil, birçok özelliğin bileşkesi olduğunu somut bir örnekle gösterir. Onkolojide Faz III'ten onaya temel olasılığı %35,0 olan bir PARP inhibitörü ele alınır. Modelin katkı dökümünde Breakthrough Therapy statüsü (FDA'nın çığır açan tedavi statüsü) olasılığı 20,6 puan, olumlu Faz II sonucu 6,4 puan, PARP sınıfı ve sınıfta daha önce onay bulunması toplam 8,2 puan artırır. Katı tümör olması 2,0 puan, diğer özellikler 2,8 puan düşürür. Döküm basit bir toplama olarak okunmamalıdır. Örneğin asıl mesajı, tek başına en büyük kalemin Breakthrough Therapy statüsü olmasıdır.

Süre de alana göre değişir. BIO verisinde kardiyovasküler Faz III ortalama 4,2 yıl, ürolojide Faz II 5,0 yıl, oftalmolojide Faz II 2,9 yıl sürer. PoS'u düşük alanlar aynı zamanda daha uzun sürer. Bu alanlar indirgemede çifte ceza alır, hem olasılıkla küçülür hem de daha uzağa itilir.

Zirve satış tahminlerinin sicili ve zirve sonrası kuyruk

Zirve satış rNPV'nin en gürültülü girdisidir. McKinsey'den Cha, Rifai ve Sarraf'ın Ekim 2013'te Nature Reviews Drug Discovery'de yayımladığı çalışma, 2002-2011 arasında piyasaya çıkan 260 ilaç için yapılmış 1.700 analist tahminini inceledi. Tahminlerin %60'ından fazlası gerçekleşen zirve satıştan %40'tan fazla saptı. Ortalama hata lansmandan bir yıl önce %71, lansman anında %58, lansmandan altı yıl sonra bile %45'ti.

L.E.K. Consulting'in Launch Monitor çalışması 2019'da benzer bir tablo çizdi. 2004 sonrası lansmanların yaklaşık yarısı konsensüs tahminlerinin %20'den fazla altında kaldı. Lansman öncesi konsensüs için bu oran %40'tı. Yeni ilaçların yalnızca beşte biri ABD'de 1 milyar dolar satışa ulaştı, yarısından fazlası 250 milyon doları bile göremedi. Aynı çalışma, ilk yılların satışının zirveyi güçlü biçimde öngördüğünü de buldu. Lansman sonrası ilk üç yılın verisi, bir rNPV modelini kalibre etmek için eldeki en değerli bilgidir.

Başarısızlık örnekleri, PoS'un yakalamadığı riskleri gösterir. Pfizer'ın inhale insülini Exubera için dile getirilen zirve satış beklentileri 2 milyar dolar civarındaydı, daha iyimser tahminler 10 milyar dolara kadar çıkıyordu. Ürün 2007'nin ilk dokuz ayında dünya genelinde 12 milyon dolar sattı. Pfizer Ekim 2007'de, lansmandan 15 ay sonra ürünü çekti ve 2,8 milyar dolar vergi öncesi gider yazdı. Teknik ve düzenleyici PoS'u fiilen %100 olan bir ürün, hekim ve hasta kabulü olmadığı için sıfırlandı.

Biogen'in Alzheimer ilacı Aduhelm, onaydan sonraki ilk yıl olan 2021'de yalnızca 3 milyon dolar gelir yazdı. ABD'de Medicare'i yöneten CMS'in, kapsamı klinik çalışma katılımcılarıyla sınırlayan ulusal kapsam kararı taslağı pazarın büyük kısmını fiilen kapattı. Onaydan sonra ödeyici kararı ikinci bir kapı olarak çıktı. Aynı sınıfta onaylı ve etkinliği kanıtlanmış iki ilaç bile yavaş ilerledi. Fierce Pharma ve BioSpace'in Şubat 2026 özetlerine göre Leqembi 2025'te küresel olarak yaklaşık 511 milyon dolar, Kisunla 249 milyon dolar sattı. GlobalData daha önce 2033 için sırasıyla 3,6 ve 3,8 milyar dolar öngörmüştü.

Zirve satış bir hacim tahmini olduğu kadar bir fiyat tahminidir. Novo Nordisk Şubat 2026 başında 2026 için sabit kurla %5-13 satış düşüşü beklediğini açıkladı. Bu, on yılı aşkın sürede ilk yıllık düşüş uyarısıydı ve hisse Kopenhag'da yaklaşık %18 düştü. Gerekçe ABD'deki fiyat baskısıydı. Hastaların kendi cebinden ödediği kanallara kayma, sigorta iskontoları ve Kasım 2025'teki Beyaz Saray fiyat anlaşması bu baskının kaynaklarıydı. Wegovy'nin hap formu 5 Ocak 2026'da düşük dozda aylık 149 dolar fiyatla çıktı. GLP-1 sınıfında hasta sayısı büyürken birim fiyat düştü. Hacmi doğru, fiyatı yanlış tahmin eden bir model zirve satışı yine yanlış bulur.

Zirveden sonrası da modelin parçasıdır. Merck'in Keytruda'sı 2025'te 31,7 milyar dolar sattı ve yıllık bazda %7 büyüdü. Ana patent 2028'de bitiyor. GlobalData, 2022'de 20,9 milyar dolar olan satışın 2030'da yaklaşık 14,9 milyar dolara ineceğini öngörmüştü. Erimenin biçimi molekül türüne göre değişir. Evaluate verisini özetleyen Harvard Kennedy School çalışmasına göre küçük moleküller 15 yıllık gelirlerinin üçte ikisini ilk 9 yılda toplar, biyolojikler ise yarısından biraz fazlasını. Biyolojiklerin kuyruğu daha uzundur, çünkü biyobenzer rekabeti jenerik rekabetinden daha yavaş işler.

Lisans anlaşmalarında rNPV

Lisans anlaşmaları rNPV'nin en çok çalıştığı alandır, çünkü bir anlaşmanın her bileşeni farklı bir olasılık taşır. Peşin ödeme (upfront) kesin paradır. Kilometre taşı ödemeleri (milestones) bir klinik, düzenleyici ya da ticari olay gerçekleşirse ödenir. Royalti satışın bir yüzdesidir ve yalnızca ilaç satılırsa doğar. Anlaşmanın basına duyurulan başlık değeri bu üçünün risksiz toplamıdır. Gerçek değer ise peşin ödeme artı olasılıkla ağırlıklandırılmış kilometre taşları artı royaltinin rNPV'sidir.

Çin kaynaklı lisans çıkışı 2025'te SCMP ve Caixin'in aktardığı verilere göre 157 anlaşmayla rekor 135,7 milyar dolara ulaştı. 2024'te 94 anlaşmada 51,9 milyar dolardı. Çin, küresel dış lisans değerinin %49'unu alarak ilk kez ABD'yi geçti. Ama peşin ödemelerin toplamı kaynağa göre 7 milyar dolar ile 10-12 milyar dolar arasındadır (2024'te 4,1 milyar dolar). Başlık değerin yalnızca %5-9'u peşin ödenir. Kalanı, gerçekleşip gerçekleşmeyeceği belli olmayan kilometre taşlarıdır.

Tablo, peşin/başlık oranının varlığın olgunluğu ve anlaşmanın kapsamıyla ilişkili olduğunu gösterir. Tek varlıklı anlaşmalarda oran %10-21 aralığına çıkar, çok programlı ve erken aşama ağırlıklı bir portföyde %4'e iner. Summit ve Akeso anlaşmasında kilometre taşlarının 4,5 milyar doları düzenleyici ve ticari olaylara bağlıydı.

Royalti oranı da aşamayla değişir. LES'in ABD ve Kanada anket verilerine göre (2019) en erken aşama ürünlerde medyan sabit royalti %4-5, kavram kanıtı (proof of concept, POC) sonrasında %12,5-13,3'tür. Olumlu veri hem PoS'u yükseltir hem de anlaşmada alınabilecek payı iki ila üç katına çıkarır. Erken lisans veren şirket, PoS düşükken riski devretmenin bedelini düşük royaltiyle öder.

NewCo yapısı karşılaştırmayı daha da zorlaştırır. Hengrui 2024'te GLP-1 varlıklarını, 400 milyon dolarla kurulan ve Bain Capital ile RTW gibi fonların desteklediği Kailera Therapeutics'e 110 milyon dolar peşin ödeme ve yaklaşık %20 hisse karşılığında aktardı. Bu yapıda lisans veren Çinli şirket hisse ve royalti alır, ABD fonlu yeni şirket Çin dışı haklarla geliştirmeyi sürdürür ve halka arz ya da satışla çıkış arar. Lisans verenin değeri peşin ödemeden ibaret değildir, hisse payının rNPV'sini de içerir. Bu yüzden NewCo anlaşmalarının başlık değeri klasik lisanslarla doğrudan kıyaslanamaz.

ABD ve Çin'de fiyat ve politika rejimi (2024-2026)

2024-2026 döneminde zirve satışın fiyat bileşeni politika kararlarıyla yeniden yazıldı. ABD'de Enflasyonu Düşürme Yasası (IRA), Medicare fiyat müzakeresini küçük moleküllerde onaydan 9 yıl, biyolojiklerde 13 yıl sonra devreye sokar. Aradaki dört yıllık fark sektörde "hap cezası" olarak anılır. Küçük molekülün tam fiyatlı dönemi dört yıl kısa olduğu için aynı zirve satışa sahip iki ilaçtan küçük molekül olanın rNPV'si daha düşüktür. Modelde bu, müzakere yılından itibaren ABD Medicare satışlarına uygulanan bir fiyat indirimi satırı olarak girer. CMS müzakerenin ikinci turuna giren 15 Part D ilacını 17 Ocak 2025'te açıkladı. Müzakere edilen fiyatlar 1 Ocak 2027'de geçerli olacak.

4 Temmuz 2025'te yasalaşan ve kamuoyunda One Big Beautiful Bill Act (OBBBA) diye anılan kapsamlı bütçe ve vergi yasası, 2028 ve sonrasındaki fiyat uygulama yılları için bir ya da daha fazla nadir hastalık endikasyonunda yetim ilaç (orphan) statüsü taşıyan ilaçları müzakereden muaf tuttu. Önceki IRA kuralı yalnızca tek bir yetim endikasyonu olan ilaçları muaf tutuyordu. Bu değişiklik, geliştirmeye nadir hastalık endikasyonuyla başlayan ilaçların zirve sonrası kuyruğunu uzatır ve rNPV'lerini yukarı taşır.

Pfizer ile ABD hükümeti 30 Eylül 2025'te bir anlaşma imzaladı. Pfizer Medicaid'e en çok kayırılan ülke (MFN) fiyatı uygulamayı, yeni ilaçlarını gelişmiş ülkelerle fiyat eşitliğinde piyasaya sürmeyi ve TrumpRx platformuna katılmayı kabul etti. Karşılığında üç yıl boyunca Bölüm 232 tarifelerinden muafiyet aldı. Bu taahhüt, ABD lansman fiyatını Avrupa ve Japonya fiyatlarına bağlar. Önceki modellerde ABD fiyatı ayrı ve yüksek bir varsayım olarak girerdi, artık ABD dışı lansman sırası ve fiyatı ABD zirve satışının doğrudan girdisidir.

Zamanlama tarafında FDA, Haziran 2025'te Commissioner's National Priority Voucher (CNPV, FDA başkanının ulusal öncelik belgesi) programını duyurdu. Program, standart 10-12 aylık inceleme süresini 1-2 aya indirmeyi hedefler. FDA ve Akin Gump verilerine göre Mart 2026'ya kadar 18 öncelikli inceleme belgesi (voucher) verildi ve 4 ürün onaylandı. Bunların ikisi onkoloji ilacıydı ve başvurudan iki aydan kısa süre sonra onay aldı. Belge alan bir varlıkta lansman yaklaşık 10 ay öne gelebilir. Seçim kriterleri ise şeffaf değildir.

Çin'de fiyatı belirleyen mekanizma ulusal geri ödeme listesidir (NRDL). Ulusal Sağlık Güvencesi İdaresi'nin (NHSA) 7 Aralık 2025'te açıkladığı ve 1 Ocak 2026'da yürürlüğe giren turda 114 yeni ürün listeye girdi, bunların 50'si sınıf 1 yenilikçi ilaçtı. Yeni giren ürünlerde ortalama fiyat indirimi yaklaşık %63, genel başarı oranı yaklaşık %37'ydi. Dünyada ilk kez Çin'de çıkan yenilikçi ilaçlarda başarı %90'ın üzerindeydi. İlk kez ticari sağlık sigortası için ayrı bir yenilikçi ilaç listesi oluşturuldu ve CAR-T ile bispesifik antikorlar dahil 19 yüksek maliyetli ilaç bu listeye alındı. Çin zirve satışı bu yüzden yaklaşık %63 indirimli birim fiyatla hesaplanır, ABD fiyatından türetilemez. Patent sonrası dönemde ise Çin'de toplu alım (VBP) ihaleleri erimeyi hızlandırır.