Progresyonsuz sağkalım (PFS), bir kanser hastasının çalışmaya randomize edildiği günden hastalığının ilerlediği ya da herhangi bir nedenle öldüğü güne kadar geçen süredir. Onkoloji çalışmalarında en sık kullanılan birincil ölçülerden biridir.
Progresyonsuz sağkalım (progression-free survival, PFS, ilerlemesiz sağkalım), bir kanser hastasının klinik çalışmaya randomize edildiği günden hastalığının görüntülemede ilerlediği ya da herhangi bir nedenle öldüğü güne kadar geçen süredir. Onkoloji çalışmalarında en sık seçilen birincil sonlanım noktası adaylarından biridir ve genel sağkalıma (OS) göre çok daha kısa sürede sonuç verir. Bu hız, ilaç şirketlerinin onay takvimini ve hisse değerlemesini doğrudan etkiler. "Medyan PFS", "hazard oranı" ve "progresyon ya da ölüm riskinde azalma" ifadeleri Dragonomi'nin Gilead, Regeneron, Johnson & Johnson ve HUTCHMED telekonferans notlarında geçer. argenx notlarında ise aynı kısaltma bambaşka bir anlam taşır.
| Künye | |
|---|---|
| Açılım | Progression-free survival, progresyonsuz ya da ilerlemesiz sağkalım |
| Aşama veya tür | Ara (vekil) sonlanım noktası. Çoğunlukla randomize Faz 3 ve randomize Faz 2 onkoloji çalışmalarında birincil ölçü |
| İlerleme ölçütü | Katı tümörlerde RECIST 1.1. Hedef lezyon çapları toplamında en küçük değere göre en az %20 ve en az 5 mm artış ya da yeni lezyon |
| Tipik süre | Hastalığa ve basamağa göre birkaç aydan birkaç yıla. ASCENT-03'te deney kolu medyanı 9,7 ay, DESTINY-Breast09'da 40,7 ay |
| Başarı olasılığı (kaynaklı) | 1992-2022 arasındaki 167 hızlandırılmış onkoloji onayının yalnızca %10'unda pivot ölçü PFS idi ve endikasyonların %19'u geri çekildi (2025 kohort çalışması). BMJ'nin 2017 analizinde EMA onaylı endikasyonların %49'unda medyan 5,4 yıl sonra bile sağkalım ya da yaşam kalitesi faydası belirsizdi |
| Ödeme yapısı | Almanya'da G-BA, PFS'i tek başına hasta açısından anlamlı saymaz. Ek fayda notu OS ile belirlenir, DESTINY-Breast06'da PFS HR'ı 0,64 iken not "küçük ek fayda" oldu (Ekim 2025) |
PFS iki olaydan hangisi önce gelirse onu sayar. Birincisi hastalığın ilerlemesidir, yani tümörün belirli bir eşiğin üzerinde büyümesi ya da yeni bir tümör odağının ortaya çıkması. İkincisi herhangi bir nedenle ölümdür. FDA'nın Aralık 2018'de nihai hâle getirdiği onkoloji sonlanım noktaları kılavuzu PFS'i, yalnızca ilerlemeyi sayan ilerlemeye kadar geçen süreye (time to progression, TTP) tercih eder. Gerekçe, PFS'in ölümleri de sayması ve bu yüzden genel sağkalımla daha iyi ilişki kurabilmesidir.
PFS bir olay zamanı verisidir. Veri kesim tarihinde hâlâ ilerlemesiz olan hastalar sansürlenir (censoring), yani son temiz taramalarına kadar olaysız oldukları bilinir ama sonrası bilinmez. Bu nedenle PFS basit bir ortalamayla değil Kaplan-Meier eğrisiyle özetlenir. Eğri, her zaman noktasında hâlâ ilerlemesiz olan hasta oranını gösterir.
Telekonferanslarda üç sayı öne çıkar. Medyan PFS, hastaların yarısında olayın gerçekleştiği süredir. Hazard oranı (HR, risk oranı), deney kolundaki anlık olay riskinin kontrol koluna oranıdır. HR 0,62 ise deney kolunda herhangi bir anda ilerleme ya da ölüm riski kontrol kolunun yaklaşık %62'si kadardır ve şirketlerin "riski %38 azalttı" cümlesi 1 eksi HR hesabından gelir. Üçüncüsü dönüm noktası oranıdır (landmark PFS), örneğin 24. ayda hâlâ ilerlemesiz olan hastaların yüzdesi.
Gilead'in 19 Ekim 2025'te açıkladığı ASCENT-03 sonuçları bu sayıları birlikte okumaya iyi bir örnektir. Sacituzumab govitecan, PD-L1 negatif metastatik üçlü negatif meme kanserinde birinci basamakta kemoterapiyle karşılaştırıldı. Bağımsız merkezi değerlendirmeye göre medyan PFS 9,7 aya karşı 6,9 ay, HR 0,62 (%95 güven aralığı 0,50-0,77) oldu. Mutlak kazanç 9,7 eksi 6,9, yani 2,8 aydır. Göreli kazanç 2,8 bölü 6,9, yani yaklaşık %41'dir. Medyanların oranından türetilen kaba bir risk oranı (6,9 bölü 9,7, yaklaşık 0,71) raporlanan HR ile aynı değildir, çünkü HR bütün eğriyi, medyan ise eğrinin tek bir noktasını özetler.
PFS çalışmaları olay odaklıdır (event-driven), yani sonuç önceden belirlenen sayıda olayın birikmesine bağlıdır. Bir kolda olayların yarısı henüz gerçekleşmemişse medyan "ulaşılmadı" (not reached, NR) diye yazılır, bu kötü haber değildir.
| Ölçü | Sayılan olay | Tipik kullanım |
|---|---|---|
| OS (genel sağkalım) | Her nedenle ölüm | Altın standart, uzun sürer |
| PFS | İlerleme ya da her nedenle ölüm | Metastatik hastalıkta en yaygın ara ölçü |
| TTP | Yalnızca ilerleme, ölüm sansürlenir | Eski çalışmalar, FDA'nın tercih etmediği ölçü |
| DFS | Nüks ya da ölüm | Ameliyat sonrası tümörsüz hastalar |
| rPFS | Radyolojik ilerleme ya da ölüm | Prostat kanseri |
| PFS2 | İkinci basamak tedavide ilerleme ya da ölüm | Bakım tedavisinde OS'ye ara köprü |
Bir kısaltma uyarısı da gerekir. Dragonomi'deki argenx notlarında PFS, "prefilled syringe", yani önceden doldurulmuş şırınga anlamındadır. 26 Şubat 2026 notunda VYVGART'ın şırınga formuyla global hasta sayısının 19 bine çıktığı geçer (ARGX, 26 Şubat 2026, ayrıca ARGX, 30 Ekim 2025). Metinde ay ve HR geçiyorsa sağkalım, enjektör geçiyorsa şırınga kastedilir.
PFS'in "P" harfi, yani ilerleme, önceden yazılmış kurallarla tanımlanır. Katı tümörlerde standart, Eisenhauer ve arkadaşlarının 2009'da European Journal of Cancer'da yayımladığı RECIST 1.1'dir (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, katı tümörlerde yanıt değerlendirme ölçütleri). Başlangıç taramasında en fazla 5 hedef lezyon seçilir, aynı organdan en fazla 2. Hedef lezyonların en uzun çapları toplanır, lenf düğümleri ise kısa eksenden ölçülür. Kısa ekseni 15 mm ve üzeri olan düğüm ölçülebilir, 10-15 mm arası patolojik ama hedef dışı, 10 mm'nin altı normal sayılır.
İlerleme (progressive disease, PD) için hedef lezyon toplamı, çalışma sırasında ölçülen en küçük toplama göre en az %20 artmalı ve bu artış mutlak olarak en az 5 mm olmalıdır. Bu en küçük değere nadir denir, başlangıç toplamı en küçükse nadir başlangıç değeridir. Yeni bir lezyon tek başına ilerleme sayılır. RECIST 1.1 ilerlemenin ikinci bir taramayla doğrulanmasını şart koşmaz.
Kuralın işleyişi basit bir hesapla görülür. Bir hastanın başlangıç toplamı 60 mm olsun. 12. haftada toplam 40 mm'ye iner ve nadir 40 mm olur. 24. haftada toplam 47 mm ölçülürse artış 7 mm, oran 7 bölü 40, yani %17,5'tir ve bu ilerleme değildir. Toplam 48 mm olursa artış 8 mm, oran %20 olur ve hasta ilerlemiş sayılır, oysa tümör yükü hâlâ başlangıcın altındadır. Nadiri 20 mm olan bir hastada toplam 24 mm'ye çıkarsa oran %20'dir ama artış 4 mm olduğu için ilerleme sayılmaz.
Bağışıklık tedavilerinde tümör önce büyümüş görünüp sonra küçülebilir. Bu yalancı ilerleme (pseudoprogression) 2023'te yayımlanan bir derlemeye göre genelde yaklaşık %2-10 sıklıkta görülür. 2017'de yayımlanan iRECIST, ilk ilerleme bulgusunu 4-8 hafta sonraki taramada doğrulanana kadar "doğrulanmamış" (iUPD) sayar. Prostat kanserinde PCWG3, karaciğer kanserinde mRECIST, lenfomada 2014 tarihli Lugano sınıflaması gibi hastalığa özgü kurallar da kullanılır.
Taramayı okuyan kişi sonucu etkiler. Açık etiketli bir çalışmada araştırmacı, deney kolundaki hastada belirsiz bir büyümeyi ilerleme saymakta daha isteksiz davranabilir. Bağımsız merkezi değerlendirme (blinded independent central review, BICR) bu riski azaltmak için tüm taramaları, hastanın kolunu bilmeyen radyologlara merkezi olarak okutur. Bu yüzden bir çalışmada iki PFS bulunur. Araştırmacı değerlendirmesi (investigator assessment, INV) tedavi kararında kullanılır, BICR ise çoğu kayıt çalışmasında birincil analizdir.
Uygulamadaki standart çift okumadır. FDA'nın Ocak 2025'te Datroway (datopotamab derukstekan) onayı için yayımladığı çok disiplinli inceleme dosyasına göre TROPION-Breast01'de her görüntüyü iki radyolog okudu, anlaşmazlıkları üçüncü bir radyolog hakem olarak çözdü. Hakemlik sık görülür. Walovitch, Girardi ve Duan'ın 2013'te Journal of Clinical Trials'ta yayımladığı modelleme çalışması 40 çalışmada (12.299 hasta) ortalama %31'lik hakemlik oranı ve %24-29'luk yerel-merkez uyumsuzluğu aktarır. Aynı model, okuma başına 110 dolarlık BT ücreti, hasta başına 5,2-5,5 tarama vizitesi ve okuma başına 2,3 okuyucu varsayarak hasta başına yaklaşık 1.300-1.400 dolarlık okuma maliyeti hesaplar. Proje yönetimi, kalite kontrol ve arşiv ücretleri buna dahil değildir. Bunlar 2013'ün model varsayımlarıdır. Clario, ICON ya da Parexel gibi görüntüleme laboratuvarlarının sözleşme fiyatları ve veri kesiminden BICR kilidine kadar geçen süre kamuya açık değildir.
Modelin daha ilginç bulgusu istatistikseldir. Sıradan hassasiyetteki bir BICR, gereken hasta sayısını yalnızca %2,0-3,4 azaltır. HR 0,85 hedefleyen bir çalışmada bu 1.912 hastadan 1.848 hastaya iniş demektir. Okuyucu varyansını düşüren "daha hassas" bir okuma stratejisi ise örneklemi %17-19 küçültür. BICR'ın değeri yanlılığı denetlemesinden gelir, gücü artırması ancak ölçüm gürültüsünü azalttığında görülür.
Datroway dosyası, BICR'ın denetiminin klinik merkezlerle sınırlı kalmadığını gösterir. FDA'nın Bilimsel Soruşturmalar Ofisi (OSI), aynı şirkette daha önce yaptığı denetimin devamı olarak görüntüleme CRO'sunu denetledi. Sözleşmeler, görüntü inceleme tüzüğü, okuyucu nitelik ve eğitim kayıtları ile takip platformundaki lezyon ölçümleri, başvurudaki PFS veri setleriyle karşılaştırıldı ve sonuç "işlem gerekmez" oldu. ABD'deki bir klinik merkezde ise 24 hastanın görüntüleri, protokoldeki 48 saatlik süreye karşın 4 günden 50 haftaya varan gecikmelerle yüklenmişti. OSI bunun etkinlik sonuçlarını etkilemesini beklemedi. Görüntü akışındaki gecikme, BICR'ın teoride kör olsa bile uygulamada ne kadar dağınık işleyebildiğini gösterir.
Uyumsuzluk her çalışmada çıkar ve tek başına sorun sayılmaz. FDA, Friends of Cancer Research ve Brookings Enstitüsü'nün 2009-2012 tartışmalarının vardığı sonuç, asıl riskin farklılaşan uyumsuzluk, yani uyumsuzluğun bir kolda belirgin biçimde fazla olması olduğudur. FDA bunu iki ölçüyle test eder. Erken uyumsuzluk oranı (early discrepancy rate, EDR), araştırmacının BICR'dan önce ilerleme dediği vakaları, geç uyumsuzluk oranı (late discrepancy rate, LDR) ise sonra dediği vakaları sayar.
TROPION-Breast01'in sayıları bu testin nasıl yürüdüğünü gösterir. Çalışmada 365 hastaya karşı 367 hasta vardı. BICR'a göre medyan PFS 6,9 aya karşı 4,9 ay, HR 0,63 (0,52-0,77), araştırmacıya göre 6,9 aya karşı 4,5 ay, HR 0,64 (0,53-0,76) idi. İki değerlendirme arasındaki genel uyum %74,6'ydı, Datroway kolunda %74,2, kemoterapi kolunda %74,9. FDA kollar arasındaki EDR farkını %3, LDR farkını %1 hesapladı. Amit ve arkadaşlarının simülasyonlarından alınan %7,5-10'luk eşiğin altında kaldığı için deney kolu lehine araştırmacı yanlılığı görmedi. Temiz bir çalışmada bile yaklaşık her dört ilerleme kararından biri iki okuyucu arasında farklıdır. Düzenleyici testin baktığı şey bu seviye değil, kollar arasındaki farktır.
DESTINY-Breast09 başka bir örüntü gösterir. AstraZeneca ve Daiichi Sankyo'nun ASCO 2025 açıklamasına göre BICR'a göre medyan PFS 40,7 aya karşı 26,9 ay, HR 0,56 (0,44-0,71), araştırmacıya göre 40,7 aya karşı 20,7 ay, HR 0,49 (0,39-0,61) idi. Deney kolunun medyanı iki okumada aynı, kontrol kolununki araştırmacıda yaklaşık 6 ay daha kısadır. Araştırmacı HR'ının daha parlak görünmesi tamamen karşılaştırma kolundan gelir. Bu, EDR ve LDR farklarının yakalamak için tasarlandığı türden bir örüntüdür, ama bir FDA bulgusu değil, açıklanan sayılardan çıkan bir çıkarımdır. Birincil ölçü BICR olduğu için manşetteki 0,56 temkinli olanıdır.
Meta-analizler yanlılığın küçük ama sistematik olduğunu gösteriyor. ESMO 2024'teki 1057P özeti, 32 immünoterapi çalışmasında araştırmacı lehine 1,07'lik bir uyumsuzluk endeksi buldu (%95 güven aralığı 1,01-1,13). Endeks 17 açık etiketli çalışmada 1,09 (1,02-1,17), 15 çift kör çalışmada 1,03'tü. ESMO 2023'teki 459P özeti, 24 metastatik meme kanseri çalışmasında BICR HR'ını araştırmacı HR'ına bölerek 0,97 (0,85-1,10) buldu. Hematolojide 2014-2024 arasındaki 70 çalışmayı kapsayan ve Kasım 2025'te yayımlanan meta-analiz, araştırmacı HR'ının BICR HR'ına oranını 0,96 (0,89-1,03) hesapladı ve anlamlılık kararlarında tam uyum gördü (kappa 1). Endekslerin makaleden makaleye ters yönde tanımlandığına dikkat edilmelidir, bölme sırası okunmadan yapılan karşılaştırma yanlış sonuç verir.
Amgen'in sotorasibini dosetakselle karşılaştıran açık etiketli CodeBreaK 200'de (171'e karşı 174 hasta) BICR'a göre HR 0,66 (0,51-0,86), medyan PFS 5,6 aya karşı 4,5 aydı. ODAC 5 Ekim 2023'te 10'a 2 oyla sonucun güvenilir biçimde yorumlanamayacağına karar verdi. Dosetaksel kolunda hastaların %13'ünün, sotorasib kolunda %1'inin 1. günde sansürlendiği bilinir. FDA'nın toplantı sunumları ise daha az konuşulan iki ayrıntıyı içerir.
Birincisi yeniden okumadır. Şirket, ilerleme teyidi ile BICR olayları arasında "beklenenden yüksek" bir uyumsuzluk görünce görüntüleme şirketine endişelerini iletti ve BICR yeniden okuması başlatıldı. Yeniden okuma 12 PFS olayı ekledi. Önceden planlanan ara analizdeki HR 0,80 (0,60-1,08, p=0,08) iken güncellemeden sonra 0,70 (0,52-0,93, p=0,009) oldu. FDA bunu, sponsorun görüntüleme şirketine girdi vermesini yasaklayan görüntüleme tüzüğünün olası ihlali olarak niteledi ve ara analizle başvuru yapılmamasını önerdi.
İkincisi erken crossover'dır. Dosetaksel kolundaki 19 hasta yalnızca araştırmacının ilerleme kararıyla sotorasibe geçti ve sansürlendi. Keşif amaçlı bir karşılaştırmada bu erken geçenler daha uzun yaşadı (HR 0,42, 0,19-0,95, ölüm oranı BICR teyidinden sonra geçenlerde %70'e karşı %47). Devrilme noktası analizinde, çalışmadan çıkanların ve erken geçenlerin ilerleme riski %50 daha düşük olsaydı PFS HR'ı anlamlılığını yitiriyordu. Crossover'a göre düzeltilmiş OS HR'ları 0,95 ile 1,03 arasında kaldı, yani OS faydasının yokluğunu crossover açıklamıyordu. FDA Aralık 2023'te tam onay başvurusuna ret yanıtı (complete response letter) verdi ve Şubat 2028'e kadar yeni bir pazarlama sonrası çalışma istedi.
FDA tarzı istatistik analiz planları, yeni bir kanser tedavisine başlayan hastayı son yeterli taramada sansürler, iki ya da daha fazla atlanmış taramadan sonra bulunan ilerlemeyi de sansürler. EMA tarzı "tedavi politikası" analizleri bütün ilerlemeleri ve ölümleri olay sayar. Fark, ICH E9(R1)'in estimand kavramıyla, yani çalışmanın tam olarak hangi etkiyi tahmin ettiğinin tanımıyla ilgilidir. Clinical Leader'da 2024'te yayımlanan bir analizde SYMPATICO çalışmasının deney kolu medyan PFS'i FDA tarzı kurallarla 32 aydan 43 aya çıktı, kontrol kolu iki kuralda da 22 ay kaldı.
FDA'nın Datroway dosyası aynı hassasiyeti tek bir onay için tablo hâlinde verir. FDA, BICR PFS üzerinde 11 duyarlılık analizi yaptı. Seçilmiş satırlar aşağıdadır.
| Analiz | Medyan PFS (ay) | Fark (ay) | HR |
|---|---|---|---|
| Birincil (yeni tedavide sansür) | 6,9 / 4,9 | 2,0 | 0,63 |
| Sonraki tedavi olay sayılır | 5,6 / 4,0 | 1,6 | 0,57 |
| FDA varyantı (yeni tedaviden sonraki planlı tarama) | 5,7 / 4,3 | 1,4 | 0,60 |
| Aralık sansürü | 6,5 / 4,1 | 2,4 | 0,61 |
| Orta nokta ataması | 6,2 / 4,7 | 1,5 | 0,63 |
| En kötü senaryo (erken sansürlenen kontrol hastaları) | 6,9 / 5,4 | 1,5 | 0,74 |
Kontrol kolu medyanı 4,0 ile 5,4 ay, medyan farkı 1,4 ile 2,4 ay arasında oynar. HR ise analizlere göre 0,57 ile 0,78 arasında kalır. "2 aylık PFS kazancı" gibi bir manşet, sansür kuralına bağlı bir sayıdır. HR medyandan daha sağlamdır ama o da sabit değildir.
En kötü senaryo satırının arkasında, CodeBreaK 200'deki örüntünün daha hafif bir kopyası vardır. Birincil BICR analizinde 28 hasta 0. günde sansürlendi, Datroway kolunda 5 (%1), araştırmacının seçtiği kemoterapi kolunda 23 (%6). Randomize edilip hiç tedavi almayan 21 hastanın 16'sı kemoterapi kolundaydı. FDA bu 23 hastanın veri kesimine kadar ilerlemesiz kaldığını varsayınca HR 0,74'e, Datroway kolunun erken sansürlenenlerine sansürden 6 hafta sonra olay atanınca 0,78'e (0,65-0,94) çıktı. Devrilme noktası analizi %99 güven aralığını hiçbir senaryoda 1'e taşımadı. Açık etiketli ADC-kemoterapi çalışmalarında kontrol kolundan erken çekilme olağandır, belirleyici olan sonucun bu çekilmeye ne kadar dayanıklı olduğudur.
Daha eski ve daha büyük bir örnek Astellas'ın enzalutamidi (Xtandi) için 2012'deki FDA klinik incelemesidir. AFFIRM'de radyolojik PFS araştırmacı değerlendirmesiydi ve merkezi okuma ya da denetim yoktu. FDA inceleyicileri, şirketin özgün analizindeki olayların yaklaşık %47'sinin sansürlenmesi gerektiğine karar verdi. Gerekçeler yeni tedaviden ya da iskelet olayından sonraki ilerlemeler, doğrulanmamış 13. hafta ilerlemeleri ve radyoterapi ya da ameliyat çevresindeki taramalardı. Sansürlenen olayların payı plasebo kolunda %62, enzalutamid kolunda %38'di. FDA kurallarıyla medyan 11,0 aya karşı 5,6 ay, HR 0,40 (0,32-0,50) oldu. FDA ayrıca plansız bir taramada görülen ilerlemeyi o taramanın tarihine yazdı, şirket ise bir sonraki planlı ve yapılmamış taramanın tarihini kullanmıştı.
Toplu tablo da benzerdir. ESMO 2023'teki 1688O özeti, FDA onkoloji onaylarının dayandığı çalışmaları yeniden kurdu ve tedavinin bırakılması ya da yeni tedavi nedeniyle yapılan sansürü olay sayan sert bir ölçüyle (değiştirilmiş tedavi başarısızlığına kadar geçen süre, mTTF) yeniden hesapladı. Medyan HR 0,54'ten 0,68'e çıktı ve analiz edilen çalışmaların %34,6'sı (35 çalışma) anlamlılığını yitirdi. Sonuç bir kongre özeti düzeyindedir ve kasıtlı olarak sert bir ölçü kullandığı için üst sınır olarak okunmalıdır.
İlerleme taramalar arasında bir anda olur ama ancak sonraki taramada görülür. Tarama tarihini olay tarihi saymak medyanı uzatır, tarama aralığı ilerleme süresine göre uzunsa etki büyür. CodeBreaK 200'de taramalar 6 haftada bir yapılıyordu. FDA'nın aralık sansürüyle yaptığı yeniden analizde medyanlar 4,47 aya karşı 4,30 ay, HR 0,71 (0,54-0,95) çıktı. FDA, yaklaşık 5 haftalık medyan kazancın 6 haftalık tarama aralığından kısa olduğunu ve gerçekte 5 gün kadar küçük olabileceğini yazdı. Tek bir tarama aralığından kısa bir medyan farkı, tasarımın çözünürlüğünün altındadır.
TROPION-Breast01'de taramalar 48 hafta boyunca 6 haftada bir (artı eksi 7 gün), sonra 9 haftada bir yapıldı. Aralık sansürü kontrol kolu medyanını 4,9 aydan 4,1 aya, yani 0,8 ay kısalttı. Erişilen FDA ve EMA incelemelerinde, ağızdan alınan ve damardan verilen kollar arasındaki farklı vizit sıklığının PFS'i saptırdığı yönünde bir tespit bulunmadı. Belgelenen asimetriler planlı görüntülemede değil, erken çekilme, erken crossover ve araştırmacı kararlarındaydı.
Flatiron'un simülasyonlarında metastatik meme kanserinde 12 haftalık taramalar etrafındaki esnek pencereler medyanı %-1,0 ile %+5,3 arasında saptırdı. Elektronik kayıtlardan türetilen gerçek dünya PFS'i (rwPFS) de çalışma PFS'iyle aynı değildir. Flatiron'un PALOMA-2 letrozol kolunu 107 hastayla taklit ettiği analizde rwPFS 18,4 aya karşı 16,6 ay, HR 1,04 (0,69-1,56) çıktı. rwPFS'te merkezi okuma yoktur ve plansız taramalar gözetim yanlılığı yaratır.
Genel sağkalım tartışmasız ama yavaştır ve ilerleme sonrası tedaviler ile crossover kollar arasındaki farkı sulandırır. FDA'nın 2018 kılavuzuna göre büyük bir PFS iyileşmesi seçilmiş kanserlerde geleneksel onayı destekledi, kararda etkinin büyüklüğü, semptom ve toksisite birlikte tartılır. FDA'nın Nisan 2015 tarihli NSCLC kılavuzu daha katıdır, PFS ancak hem HR'da hem medyan farkında büyük bir etki hedefleniyor ve gerekçelendiriliyorsa birincil ölçü olabilir.
Hızlandırılmış onayda (accelerated approval) PFS "klinik faydayı makul olarak öngören" bir ölçü sayılabilir, ama bu yolda istisnadır. 2025'te yayımlanan bir kohort çalışması 1992-2022 arasındaki 113 ilacın 167 hızlandırılmış onkoloji endikasyonunu 30 Ağustos 2024 itibarıyla izledi. Endikasyonların 102'si (%61) tam onaya dönüştü, 31'i (%19) geri çekildi, 34'ü (%20) sürüyordu. Pivot ölçü onayların %84'ünde yanıt oranı, yalnızca %10'unda (133'te 13) PFS idi. Geri çekmeler son on yılda yoğunlaştı, 2013-2022 onaylarının %35'i (72'de 25), 1992-2012 onaylarının %11'i (54'te 6) geri çekildi. Onay anında doğrulayıcı çalışma yürümüyorsa geri çekilmeye kadar geçen medyan süre 7,31 yıl, yürüyorsa 3,81 yıldı. Düşük ESMO-MCBS notu geri çekme olasılığını artırdı (olasılık oranı 4,63), atılım tedavisi statüsü ve genoma hedefli tedavi azalttı (ikisi de 0,26).
İki yolda da ruhsat başvurusunda (NDA ve BLA) PFS sonucunun genel sağkalımla çelişmemesi beklenir. PFS ile kazanılan her endikasyon sonradan OS ile sınanır.
Hasta düzeyinde PFS ile OS arasındaki ilişki neredeyse her hastalıkta yüksektir. İlacın değerini belirleyen ise çalışma düzeyindeki ilişkidir ve çoğunlukla R² ile ölçülür. R², çalışmalar arasındaki OS etkisi farkının ne kadarının PFS etkisiyle açıklandığını gösterir. Metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserinde 30 çalışmalık bir meta-analiz R² değerini 0,46 (0,20-0,68), yalnızca rPFS kullanan çalışmalarda 0,65 buldu, ikisi de önceden konan 0,7 eşiğinin altındaydı. Glioblastomada 91 çalışmada R² 0,92 çıktı. Birinci basamak yumurtalık kanserinde GCIG'nin 17 çalışmalık, 11.029 hastalık analizi hasta düzeyinde yüksek, çalışma düzeyinde düşük ilişki buldu. Davis ve arkadaşlarının BMJ'de 2017'de yayımladığı analizde EMA'nın 2009-2013'te onayladığı 68 endikasyonun yalnızca 24'ünde (%35) onay anında sağkalım kazancı vardı.
Vaka listeleri yerine aynı tabloda PFS HR'ını ve OS HR'ını yan yana koymak dönüşümü daha net gösterir.
| Çalışma (ilaç) | PFS HR | OS HR (analiz) | OS'yi okumayı zorlaştıran etken |
|---|---|---|---|
| TROPION-Breast01 (Datroway) | 0,63 | 1,01 (nihai) | Sonraki ADC kullanımı %12'ye karşı %24 |
| DESTINY-Breast06 (Enhertu) | 0,64 | 0,79 | 65 yaş altı ve üstünde ayrışma |
| FLAURA2 (Tagrisso artı kemoterapi) | 0,62 | 0,75 (ikinci ara) | İlk ara analizde %26,8 olgunlukta 0,90 |
| HARMONi (ivonescimab) | 0,52 | 0,79, sonra 0,78 | Hastaların bir kısmı HARMONi-A ile örtüşüyor |
| CodeBreaK 200 (sotorasib) | 0,66 | 0,95-1,03 (crossover düzeltmeli) | %26 crossover, erken sansür |
Datroway en öğretici satırdır. OS HR'ı ilk ara analizde (olayların %22'ye karşı %25'i, nihai bilginin yaklaşık %39'u) 0,84, ikinci ara analizde 0,93, 24 Temmuz 2024 kesimli nihai analizde 1,01 (0,83-1,22) oldu. Medyan OS 18,6 aya karşı 18,3 aydı ve Kaplan-Meier eğrileri yaklaşık 20. ayda kesişti. Kemoterapi kolunda sonraki ADC kullanımı iki kat fazlaydı, ABD'li hastalarda trastuzumab derukstekan kullanımı %24'e karşı %52'ydi. FDA 17 Ocak 2025'te onayı yine de PFS sonucuna dayanarak verdi. OS'nin olgunlaştıkça 1'e doğru kayması, FLAURA2'deki tersine kaymayla birlikte, erken bir OS HR'ının iki yönde de yanıltabileceğini gösterir.
CDK4/6 inhibitörlerinde (hücre döngüsünü yöneten CDK4 ve CDK6 enzimlerini baskılayan ilaçlar) sorun eksik veridir. Pfizer'in palbociclibinde PALOMA-2'nin nihai OS'si 53,9 aya karşı 51,2 ay, HR 0,956 idi, ama sağkalım durumu bilinmeyen hasta oranı %13,3'e karşı %21,2'ydi. Eksik veriye göre düzeltilen post-hoc analiz HR'ı 0,869'a (0,706-1,069) indirdi. Crossover yasaktı, yine de tedaviyi bırakan plasebo hastalarının %26,7'si, palbociclib kolundakilerin %11,8'i sonradan bir CDK4/6 inhibitörü aldı. Abemaciclibin MONARCH 3'ünde medyan PFS 28,2 aya karşı 14,8 ay iken Annals of Oncology'de 2024'te yayımlanan nihai OS 66,8 aya karşı 53,7 ay, HR 0,804 (p=0,0664) ile anlamlı çıkmadı. Ribociclibin MONALEESA-3 ve MONALEESA-7'sinde OS HR'ları 0,724 ve 0,699, abemaciclibin MONARCH 2'sinde 0,757 idi. OS sinyali bir sınıf etkisi değil, ilaca ve hasta grubuna özgüdür. Bir güç analizine göre bu çalışmaların 12 ay ve altındaki OS kazancını yakalama gücü %70'in altındaydı.
Aynı ilaç sınıfında PFS bile basamağa göre değişir. Gilead'in ASCENT-07'si, kemoterapi görmemiş HR pozitif, HER2 negatif meme kanserinde Aralık 2025'te BICR PFS'te anlamlılığa ulaşamadı, iki kolda da medyan 8,3 ay, HR 0,85 idi. TROPION-Breast01 ve ASCENT-03 ile birlikte bu, bir TROP2 ADC'sinin birinci basamak PFS HR'ının ortama çok bağlı olduğunu ve OS'nin güvenli bir öngörücüsü olmadığını gösterir.
Bilinen vakalar kısaca şöyledir. Roche'un bevacizumabının metastatik meme kanseri endikasyonu, Şubat 2008'deki PFS'e dayalı hızlandırılmış onaydan sonra Kasım 2011'de iptal edildi. FDA'nın 21 Nisan 2022 ODAC brifingi PI3K inhibitörlerinde altı randomize çalışmada PFS avantajıyla birlikte tutarlı OS kayıpları gördü. Yumurtalık kanserinde PARP inhibitörlerinin altı FDA endikasyonu olası OS kaybı nedeniyle 2022-2023'te geri çekildi ya da daraltıldı, birinci basamak bakım ise etkilenmedi, yani fark tedavi basamağı ile ilgiliydi. GSK'nın Blenrep'inde DREAMM-7 PFS'i kabaca üç katına çıkardı ama göz toksisitesi nedeniyle FDA 23 Ekim 2025'te yalnızca BVd kombinasyonunu onayladı. Güvenlik profili ve etiket kapsamı, gelir tahminini PFS kadar belirler.
HR, kollar arasındaki risk oranının çalışma boyunca sabit kaldığını varsayar. Bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinde eğriler sık kesişir ya da platoya oturur. 2022'de yayımlanan ve NSCLC'deki 14 immünoterapi Faz 3 çalışmasını inceleyen analizde PFS ile OS arasındaki çalışma düzeyi korelasyon, etki HR ile ölçüldüğünde 0,49, kısıtlanmış ortalama sağkalım süresi (RMST, belirli bir kesim noktasına kadar olaysız geçen ortalama süre) oranıyla ölçüldüğünde 0,35'ti. KEYNOTE-040'ın istatistik planında RMST kesim noktası, her kolda en az 30 hastanın risk altında kaldığı son aydır. Bu tür planlara MaxCombo testi (farklı zaman dilimlerine ağırlık veren birkaç log-rank testini birleştiren yöntem), dönüm noktası analizleri ve dönemlere bölünmüş HR'lar eklenir. Datroway dosyasında da OS eğrileri kesiştiği için RMST farkları 0,17-0,60 ay arasında kaldı ve güven aralıkları sıfırı içerdi.
Medyan PFS izlem süresine yakınsa dönüm noktası oranları öne geçer. DESTINY-Breast09'da medyan izlem 29 aydı ve güven aralıklarının üst sınırı hesaplanamıyordu, 24 aylık PFS oranı yaklaşık %70'e karşı %52'ydi. Bir PFS kazancını bileşenlerine ayırmak da işe yarar. ASCENT-03'te yanıt oranı neredeyse aynıydı (%48'e karşı %46), yanıt süresi 12,2 aya karşı 7,2 aydı. Kazanç daha çok hastanın yanıt vermesinden değil yanıtların uzun sürmesinden geldi.