İnkretin agonistleri — İkili ve üçlü agonist ilaçlar

İnkretin agonistleri (incretin receptor agonists, inkretin reseptör agonistleri), bağırsaktan salgılanan GLP-1 ve GIP hormonlarının reseptörlerini tek başına ya da birlikte uyaran, bir kısmı glukagon reseptörünü de hedefleyen ilaç sınıfıdır. Tip 2 diyabet ve obezitede kullanılır, karaciğer yağlanması ve diz osteoartriti gibi alanlarda da sınanır. Tek reseptörlü GLP-1 ilaçlarının ardından gelen ikili ve üçlü agonistler, faz 3 çalışmalarında %20’nin üzerinde ortalama kilo kaybına ulaştı. Eli Lilly’nin ikili agonisti tirzepatid 2025’te Mounjaro ve Zepbound adlarıyla toplam 36,51 milyar dolar sattı. Dragonomi notlarında terim Lilly ve Novo Nordisk telekonferanslarında, Çinli geliştiricilerin lisans anlaşmalarında ve peptit üreten CDMO’ların büyüme hikâyesinde sık geçer.

Tanım ve sınıflandırma

İnkretin, yemekten sonra bağırsaktan salgılanıp pankreası insülin salgılamaya hazırlayan hormonların ortak adıdır. İki ana inkretin vardır. GLP-1 (glucagon-like peptide-1, glukagon benzeri peptit-1) ince bağırsağın alt kısmındaki ve kalın bağırsaktaki L hücrelerinden salgılanır. GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, glikoza bağımlı insülinotropik polipeptit) ise ince bağırsağın üst kısmındaki K hücrelerinden gelir. Glukagon bir inkretin değildir. Pankreasın alfa hücrelerinden salgılanır ve kan şekerini yükseltir. Yine de GLP-1 ile aynı peptit ailesindendir ve reseptörü yapısal olarak benzerdir. Bu yakınlık, tek bir molekülün üç reseptörü birden uyarabilmesini mümkün kılar.

Sınıflandırma molekülün hangi reseptörleri uyardığına göre yapılır. Tek agonistler yalnızca GLP-1 reseptörüne bağlanır, Novo Nordisk’in semaglutidi (Ozempic, Wegovy) bunun en bilinen örneğidir. İkili agonistler iki reseptörü birlikte uyarır ve iki alt gruba ayrılır. Birincisi GIP/GLP-1 ikilileridir. Lilly’nin tirzepatidi, Hengrui’nin HRS9531’i ve Raynovent’in RAY1225’i bu gruptadır. İkincisi glukagon/GLP-1 ikilileridir. Innovent’in mazdutidi ve Boehringer Ingelheim’ın sürvodutidi bu gruba girer. Üçlü agonistler GLP-1, GIP ve glukagon reseptörlerinin üçünü birden uyarır. Lilly’nin retatrutidi ve United Laboratories’in geliştirip Novo’ya lisansladığı UBT251 en ileri adaylardır.

Aynı molekül farklı endikasyonlarda farklı marka adı taşıyabilir. ABD’de tirzepatid tip 2 diyabette Mounjaro, obezitede Zepbound adıyla satılır. ABD dışında ise Mounjaro markası bazı pazarlarda kilo yönetimini de kapsar. Çin’de obezite kullanımı Mounjaro adıyla ve cepten ödenerek sürer. Semaglutidde benzer ayrım Ozempic ile Wegovy arasındadır. Şirketler satışları marka bazında açıkladığı için bir molekülün toplam gelirini bulmak iki markayı toplamayı gerektirir.

Adlandırmada sıra önem taşımaz. "GLP-1/GIP" ile "GIP/GLP-1" aynı sınıfı anlatır, şirketler genellikle öne çıkarmak istedikleri bileşeni başa yazar. Karışıklık başka iki yerde çıkar. Amgen’in MariTide’ı da GLP-1 ve GIP etiketiyle anılır, ama GIP reseptörünü uyarmaz, tersine bir antikorla kapatır. MariTide bu yüzden bir GIPR antagonistidir. Lilly’nin hap biçimindeki orforglipronu (Foundayo) ise peptit olmayan ve yalnızca GLP-1 reseptörüne bağlanan küçük bir moleküldür. Amilin analogları (Zealand’ın petrelintidi, Metsera’nın MET-233i’si) başka bir pankreas hormonunu taklit eder. İnkretin sınıfına girmezler, ama ikili agonistlerle kombinasyon ortağı olarak sık anılırlar.

Nasıl çalışır

İnkretin agonistleri doğal hormonun yaptığını daha uzun ve daha güçlü yapar. Doğal GLP-1 kanda DPP-4 enzimiyle dakikalar içinde parçalanır. İlaç moleküllerinde bu yüzden enzime dayanıklı amino asitler kullanılır ve kandaki albümine tutunan bir yağ asidi zinciri eklenir. Böylece haftada bir enjeksiyon yeterli olur. Tirzepatid ve retatrutid, kısa amino asit zincirlerinden oluşan sentetik peptit ilaçlarıdır.

GLP-1 reseptörünün uyarılması dört ana etki doğurur. Pankreas, kan şekeri yüksekken daha çok insülin salgılar. Bu etki glikoza bağımlıdır, şeker normale inince zayıflar. Tek başına kullanıldığında ağır hipoglisemi riskinin düşük kalması buradan gelir. Glukagon salgısı baskılanır. Mide daha yavaş boşalır. Beyindeki iştah merkezlerinde tokluk sinyali güçlenir. Kilo kaybının büyük kısmı bu son etkiden, kısaca daha az yemekten gelir. Bulantı, kusma ve ishal gibi sindirim sistemi yan etkileri de aynı mekanizmalardan doğar. Bu yan etkiler doz yavaş yavaş artırılarak, yani titrasyonla yönetilir.

GIP reseptörünün katkısı daha tartışmalıdır. GIP de glikoza bağımlı insülin salgısını artırır, yağ dokusunda depolamayı etkiler ve beyinde bulantıyı azaltabileceği öne sürülür. Tirzepatidin semaglutitten fazla kilo verdirmesi genellikle GIP bileşenine bağlanır. Bu bağlantının mekanizması ise kanıtlanmış değildir. Aşağıdaki GIP agonizmi bölümü tartışmayı ayrıntılandırır.

Glukagon reseptörünün uyarılması ilk bakışta ters görünür, çünkü glukagon karaciğerden kana şeker salar. İlaç tasarımında bu etki, aynı moleküldeki GLP-1 bileşeninin insülin artırıcı etkisiyle dengelenir. Glukagonun istenen yanları enerji harcamasını artırması ve karaciğerde yağ yakımını hızlandırmasıdır. Glukagon eksenli ikili ve üçlü agonistlerin karaciğer yağında güçlü sonuç vermesi buradan gelir. Bedeli ise kalp hızında artış ve yeni yan etki sinyalleridir.

Kilo kaybının tamamı yağdan gelmez, bir kısmı kas gibi yağsız dokudan gelir. Yeni nesil çalışmalarda yağsız kütlenin korunması bu yüzden ayrı bir ölçüt hâline geliyor. İlaç kesildiğinde iştah baskısı da ortadan kalkar ve verilen kilonun önemli bölümü geri alınabilir. Bu durum tedavinin uzun süreli, hatta kronik bir tedavi olarak düşünülmesine yol açar. Ticari açıdan hasta başına gelir, fiyat kadar tedavinin ne kadar sürdüğüne de bağlıdır.

Süreç, süre ve sonlanım noktaları

Obezite ve diyabet için geliştirilen inkretin agonistleri klasik faz 1, faz 2 ve faz 3 yolunu izler. Obezite faz 3’leri uzun sürer, çünkü kilo kaybı aylarca artmaya devam eder ve platonun görülmesi gerekir. Bu maddede anılan faz 3 çalışmalarında tedavi süresi 48 hafta (Hengrui’nin GEMINI-1’i) ile 80 hafta (retatrutidin TRIUMPH-1’i) arasında değişir. Doz yükseltme aşaması da süreye eklenir. Boehringer Ingelheim, sürvodutidde yan etkileri azaltmak için uzun titrasyonu bilinçli olarak seçti.

Birincil sonlanım noktası genellikle başlangıca göre vücut ağırlığındaki yüzde değişimdir. Yanında %5, %10 ya da %20 kilo kaybına ulaşan hasta oranı gibi eşik ölçütleri raporlanır. Diyabet çalışmalarında HbA1c, yani son birkaç ayın ortalama kan şekerini yansıtan ölçü öne çıkar. Kardiyovasküler sonuç çalışmalarında ise MACE-3 (kardiyovasküler ölüm, kalp krizi ve inmeden oluşan bileşik sonlanım) kullanılır.

Aynı çalışmadan iki farklı kilo kaybı rakamı çıkabilir. Bu farkı estimand, kısaca çalışmanın cevapladığı sorunun tanımı belirler. Etkinlik estimand’ı, hastaların ilacı plana uygun kullanmaya devam ettiği varsayımıyla hesaplanır ve daha yüksek rakam verir. Hipotetik estimand da bu mantığa yakındır. Tedavi rejimi estimand’ı ise ilacı bırakanlar dahil herkesi sayar ve gerçek kullanıma daha yakındır. Close Concerns’ün aktardığı ATTAIN-1 verisine göre orforglipron çalışmanın en yüksek dozunda %12,4 kilo kaybı sağladı (plasebo %0,9). Tedaviye uyumu dikkate almayan analizde rakam %11,1’e (plasebo %2,1) indi. Şirket bültenleri çoğunlukla yüksek olan rakamı öne çıkarır.

Ruhsat başvurusu ABD’de FDA’ya yapılır (NDA ve BLA). Tirzepatid ABD’de biyolojik ürün başvurusu yerine ilaç başvurusu yolunu izledi. Sandoz’un tirzepatid için yaptığı kısaltılmış jenerik başvuruları da bunu gösterir. Bu ayrım ileride jenerik ilaç rekabetinin biçimini belirler. FDA’nın hızlandırma araçları süreyi kısaltabilir. FDA, Foundayo’yu 1 Nisan 2026’da Commissioner's National Priority Voucher (FDA başkanlığının ulusal öncelik kuponu) programıyla onayladı. Standart PDUFA tarihi, yani ilaç ücret yasasının FDA’ya tanıdığı karar tarihi 20 Ocak 2027 olduğundan onay yaklaşık 294 gün erken geldi. Foundayo besin ve su kısıtı olmadan alınabilen ilk GLP-1 hapıdır. Onaylı dozları (0,8 ile 17,2 mg arası) çalışma dozlarından farklıdır.

Kısa tarihçe ve pazar büyüklüğü

İkili ve üçlü agonistler, GLP-1 tek agonistlerinin diyabet ve obezitede yerleşmesinin ardından geldi. Lilly, glukagon/GLP-1 ikilisi mazdutidin Çin haklarını 2019’da Innovent’e verdi. Jastreboff ve arkadaşlarının NEJM’de 2023’te yayımladığı retatrutid faz 2 çalışması (338 kişi, 48 hafta), 12 mg’da %24,2 kilo kaybıyla (plasebo %2,1) üçlü agonist fikrini klinikte doğruladı. Tirzepatidin karaciğer çalışması SYNERGY-NASH 2024’te NEJM’de çıktı. NEJM’de 11 Mayıs 2025’te yayımlanan SURMOUNT-5, tirzepatidin semaglutidi doğrudan karşılaştırmada geride bıraktığını gösterdi. NMPA 27 Haziran 2025’te mazdutidi onayladı, bu glukagon eksenli bir molekülün dünyadaki ilk onayıydı. Sürvodutidin SYNCHRONIZE-1 ve retatrutidin TRIUMPH-1 faz 3 sonuçları 2026’nın ilk yarısında geldi.

Sınıfın ticari ağırlığını tirzepatid taşır. Lilly’nin 2025 dördüncü çeyrek açıklamasına göre Mounjaro 2025 tam yılında yıllık bazda %99 artışla 22,97 milyar dolar, Zepbound %175 artışla 13,54 milyar dolar sattı. İkisinin toplamı 36,51 milyar dolardır. Bu tutar Lilly’nin 65,2 milyar dolarlık 2025 gelirinin yaklaşık %56’sına denk gelir (36,51 ÷ 65,2 ≈ 0,56).

Pay 2026’da daha da yükseldi. Lilly’nin 2026 ilk çeyrek 8-K dosyasına göre şirketin geliri yıllık bazda %56 artışla 19,8 milyar dolara çıktı. Mounjaro bu çeyrekte %125 artışla 8,662 milyar dolar sattı, bunun 4,2 milyar doları ABD’den, 4,4 milyar doları ABD dışından geldi. Zepbound’un ABD satışı yaklaşık %80 artışla 4,16 milyar dolardı. Mounjaro’nun toplam satışı ile Zepbound’un ABD satışı birlikte 12,82 milyar dolar eder, bu da çeyrek gelirinin yaklaşık %65’idir (12,82 ÷ 19,8 ≈ 0,65). Yalnız ABD’ye bakıldığında Mounjaro ve Zepbound birlikte yaklaşık 8,36 milyar dolar sattı (4,2 + 4,16), bu da gelirin yaklaşık %42’sidir. Lilly aynı açıklamada 2026 gelir rehberliğini 82 ile 85 milyar dolar aralığına yükseltti.

Klinik sonuçlar rakamlarla

Bültenler farklı ilaçların kilo kaybı yüzdelerini kıyaslamayı kolaylaştırır gibi görünür, ama tasarımlar birbirinden ayrışır. Aşağıdaki tablo bu maddede anılan sonuçları süre, popülasyon ve kıyas koluyla birlikte gösterir.

Tablo okunurken dört tuzağa dikkat edilir. Birincisi süredir. Kısa bir Çin çalışması ile 80 haftalık bir küresel çalışma aynı noktada ölçülmez, kilo kaybı uzun çalışmalarda daha yüksek çıkar. HRS9531’in 48 haftadaki %19,2’si 72 haftalık tirzepatid sonuçlarıyla kıyaslanırken bu fark akılda tutulmalıdır.

İkincisi popülasyondur. Doğu Asya kohortlarında ortalama VKİ (vücut kitle indeksi, kilonun boyun karesine bölümü) yaklaşık 30 ile 31 arasındadır. Bu yüzden yüzde kilo kaybı Batı kohortlarıyla doğrudan kıyaslanamaz. Diyabetli hastalar da daha az kilo verir. MariTide’da diyabetsizlerde yaklaşık %20 olan kilo kaybı diyabetlilerde yaklaşık %17’dir. GLORY-2’de tüm kohortta %18,55 olan rakam diyabetsiz alt grupta %20,08’e çıkar.

Üçüncüsü estimand’dır. Bir şirketin etkinlik rakamını diğerinin tedavi rejimi rakamıyla kıyaslamak farkı olduğundan büyük gösterir.

Dördüncüsü alt grup ve kıyas koludur. Retatrutid için basında dolaşan %30,3 seçilmiş bir alt gruba aittir (ayrıntı TRIUMPH-1 bölümünde). Mazdutidin semaglutitle yapılan DREAMS-3 kıyasında semaglutid düşük dozda kullanıldı. Güvenilir kıyas, aynı çalışmada iki ilacı uygun dozlarda karşılaştıran tasarımdan gelir. SURMOUNT-5 bu yüzden tablodaki en doğrudan kafa kafaya veridir.

GIP agonizmi

GIP agonizmi, GIP reseptörünün (GIPR) ilaçla uyarılmasıdır ve tirzepatidi semaglutitten ayıran özellik olarak sunulur. Klinik fark ortadadır. SURMOUNT-5’te (faz 3b, 751 katılımcı, diyabetsiz obezite, 72 hafta) tirzepatid %20,2 (22,8 kg), semaglutid %13,7 (15,0 kg) kilo kaybı sağladı. En az %20 kilo verenlerin oranı %48,4’e karşı %27,3 oldu. Farkın kaynağı ise sanıldığı kadar net değildir.

Tirzepatid dengeli bir ikili değildir

Willard ve arkadaşlarının JCI Insight’ta 2020’de yayımladığı farmakoloji çalışması, tirzepatidin iki reseptöre eşit güçte etki etmediğini gösterdi. Molekül klinik dozlarda ağırlıkla GIP reseptörünü etkiler, GLP-1 reseptöründe daha zayıftır. Üstelik GLP-1 reseptöründe yanlı agonizma (biased agonism) gösterir. Hücre içi sinyal yollarından cAMP yolunu tercihli uyarır, beta-arrestin devşirmesi ve reseptörün hücre içine çekilmesi (internalizasyon) zayıf kalır. Çalışmaya göre bu dengesiz yapı bilinçli bir tasarım tercihidir.

Bu bulgu "GIP katkısı" tartışmasını moleküle özgü kılar. Tirzepatidin üstünlüğü GIP’ten mi, GLP-1 reseptöründeki farklı sinyal biçiminden mi geliyor, ayrıştırılamaz. Başka bir GIP/GLP-1 ikilisinin aynı sonucu vereceği de varsayılamaz.

GIPR paradoksu

Tartışmayı karmaşıklaştıran Amgen’in MariTide’ıdır. MariTide, GIP reseptörünü kapatan bir antikora bağlanmış GLP-1 peptitlerinden oluşur. Amgen’in Haziran 2025’te ADA kongresinde sunduğu 52 haftalık faz 2 verilerine göre diyabetsiz katılımcılarda etkinlik estimand’ında yaklaşık %20 kilo kaybı görüldü (plasebo %2,6). Tip 2 diyabetlilerde kilo kaybı yaklaşık %17 (plasebo %1,4), HbA1c düşüşü 2,2 puan oldu. Böylece GIP reseptörünü uyaran ilaç da, kapatan ilaç da kilo verdirmiş olur.

Douros ve arkadaşlarının 2025’te Journal of Clinical Medicine’da yayımladığı derleme olası bir uzlaştırmayı hipotez olarak tartışır. Sürekli agonizm reseptörü duyarsızlaştırabilir ve sonuçta işlevsel bir antagonizmaya dönüşebilir. Derleme sorunun 2025 itibarıyla açık olduğunu vurgular. Yatırımcı açısından anlamı, "GIP eklemek kilo kaybını artırır" varsayımının zayıf bir mekanik temele dayandığıdır.

MariTide’ın asıl iddiası da kilo kaybının büyüklüğünden çok doz aralığıdır. İlk faz 2 verisi piyasayı hayal kırıklığına uğrattı. Daha düşük bir başlangıç dozu sindirim sistemi yan etkilerini belirgin azalttı ve MARITIME faz 3 programı bu doz planıyla kuruldu.

GIP/GLP-1 ikililerinde ikinci dalga

Tirzepatidin ardından gelen ikililer farklılığı başka eksenlerde arıyor. Hengrui ve Kailera’nın Temmuz 2025 açıklamasına göre HRS9531, Çin’deki GEMINI-1 faz 3’ünde (567 kişi, 48 hafta) 2, 4 ve 6 mg dozlarda sırasıyla %11,2, %17,4 ve %19,2 kilo kaybı gösterdi. Plasebo kolunda kayıp %1,4’tü ve rakamlar hipotetik estimand’a aittir. En az %20 kilo verenlerin oranı 6 mg’da %44,4 oldu. Küresel haklar KAI-9531 adıyla Kailera Therapeutics’tedir ve şirket yüksek dozlu, uzun süreli bir küresel faz 3 planlıyor.

Raynovent’in RAY1225’i doz sıklığıyla ayrışır, iki haftada bir enjekte edilir. Faz 2 REBUILDING-1’de 24 haftada 9 mg grubunun kilo kaybı %15’i aştı. Ocak 2026’da molekülün Çin anakarası, Hong Kong, Makao ve Tayvan’daki ticarileştirme ve üretim hakları Qilu Pharmaceutical’a verildi. ClinicalTrials.gov kaydına göre obezite faz 3’ü (NCT06893016) sürüyor. Regeneron ise Hansoh’tan lisansladığı HS-20094’ü kolesterol ilacı Praluent ile birleştirip LDL’de %50 ile %60 arası düşüş hedefleyen bir kombinasyona yerleştiriyor.

Glukagon reseptör agonizmi

Glukagon reseptör agonizmi, glukagon reseptörünün (GCGR) GLP-1 reseptörüyle birlikte uyarılmasıdır. Bu eksen kilodan çok karaciğer yağı ve enerji harcaması üzerinden konumlanır, iki örneği Çin’de onaylı mazdutid ve karaciğere odaklanan sürvodutiddir.

Mazdutid ve Çin’de ilk onay

Innovent’in açıklamasına göre NMPA mazdutidi 27 Haziran 2025’te kronik kilo yönetimi için onayladı. Bu, glukagon eksenli bir ilacın dünyadaki ilk onayıdır ve mazdutidi ilk sınıf (first-in-class) konumuna taşır. Onaya dayanak olan GLORY-1’de 48. haftada kilo kaybı 4 mg’da %12,0, 6 mg’da %14,8 oldu, plaseboda %0,5’te kaldı.

GLORY-2’de (9 mg, 60 hafta, 462 yetişkin, 2:1 randomizasyon) ortalama kilo kaybı %18,55 oldu (plasebo %3,02), katılımcıların %44,0’ı en az %20 kilo verdi. Sonuçlar 7 Haziran 2026’da ADA’da sunuldu. Innovent’in Haziran 2026 açıklamasına göre 9 mg için obezite ek başvurusu NMPA tarafından incelemeye alındı.

DREAMS-3 mazdutidi semaglutitle doğrudan karşılaştırdı (açık etiketli, 349 Çinli yetişkin, tip 2 diyabet ve obezite, 32 hafta). Innovent’in 26 Ekim 2025’teki açıklamasına göre bileşik hedef HbA1c’nin %7’nin altına inmesi ile en az %10 kilo kaybını birlikte arıyordu. Bu hedefe mazdutid 6 mg kolunda katılımcıların %48,0’ı, semaglutid 1 mg kolunda %21,0’ı ulaştı. HbA1c düşüşü 2,03’e karşı 1,84 puandı, üstünlüğü kilo ekseni taşıdı. Açık etiket ve düşük semaglutid dozu nedeniyle sonuç Batı’da tam bir kafa kafaya kıyas sayılmaz.

Mazdutidin satışı ayrı izlenemez. Innovent’in 2025 yılı sonuçlarında ürün satışları %44,6 artışla 11,90 milyar yuan oldu ve şirket ilk tam yıl kârını açıkladı, ama mazdutid geliri ayrıca verilmedi. Dördüncü çeyrekte, Çin’in ulusal geri ödeme listesi NRDL’nin 2026 girişleriyle ilişkili kanal stoklarına yapılan tek seferlik fiyat düzeltmesi de rakama gürültü ekledi.

Sürvodutid ve karaciğer ekseni

Sürvodutid, Boehringer Ingelheim’ın Zealand Pharma’dan lisansladığı glukagon/GLP-1 ikilisidir. Şirketin 28 Nisan 2026’da açıkladığı SYNCHRONIZE-1 sonuçlarına göre (725 diyabetsiz yetişkin, 3,6 ve 6,0 mg, 76 hafta) etkinlik estimand’ında kilo kaybı %16,6, plaseboda %3,2 oldu. En az %5 kilo verenlerin oranı %85,1’e karşı %38,8’di. İlk açıklama bir ilk özet veri okuması idi, tam veri Haziran 2026’da ADA’da geldi. Sürvodutidin kilo kaybı, tablodaki GIP/GLP-1 ikilileri ve üçlü agonistin altında kalır. Bu kıyas yine de aynı estimand üzerinden kurulmalıdır. Sürvodutidin asıl konumu karaciğerdir ve salt kilo kıyası onu eksik değerlendirir.

Karaciğer tarafındaki ilk faz 3, MASLD (metabolik işlev bozukluğuyla ilişkili yağlı karaciğer hastalığı) hastalarındaki 48 haftalık SYNCHRONIZE-MASLD’dir. Çalışmada 6,0 mg ile karaciğer yağında en az %30 göreli azalma sağlayan katılımcıların oranı %84,2 oldu (plasebo %24,3). MRI alt çalışmasında iç organ çevresindeki (visseral) yağ %34,0, karaciğer yağı %63,1 azaldı. Kilodan bağımsız etki iddiası glukagonun karaciğerde yağ yakımını artırmasına dayanır. Asıl sınav, karaciğer yağlanmasının iltihaplı ve ilerleyici biçimi olan MASH’tedir. ClinicalTrials.gov kaydına göre yaklaşık 1.800 hastalı LIVERAGE faz 3’ünün tamamlanması 2031 civarında bekleniyor. Siroz hastalarındaki LIVERAGE-Cirrhosis de sürüyor.

GIP/GLP-1 tarafındaki karşılaştırma noktası tirzepatidin SYNERGY-NASH çalışmasıdır. Loomba ve arkadaşlarının NEJM’de 2024’te yayımladığı bu faz 2 çalışmasında 190 kişi 52 hafta izlendi. Fibrozis kötüleşmeden MASH’in düzelmesi 5, 10 ve 15 mg’da sırasıyla %43,6, %55,5 ve %62,4 oldu, plaseboda %9,8’de kaldı. Çalışma fibrozisi ölçecek istatistik güçte tasarlanmamıştı. FDA’nın MASH onayı için fibroziste iyileşme ve klinik sonuç beklediği düşünülürse, ikili agonistlerin MASH iddiası 2026 ortası itibarıyla hâlâ faz 2 düzeyindedir. SYNERGY-NASH sık sık faz 3 diye aktarılır, bu yanlıştır.

Üçlü agonist

Üçlü agonist, GLP-1, GIP ve glukagon reseptörlerini tek molekülde uyaran ilaçtır. Sınıfın 3 Temmuz 2026 itibarıyla en ileri adayı Lilly’nin retatrutididir.

TRIUMPH-1 ve doz-yanıt

Lilly’nin 21 Mayıs 2026 bültenine göre TRIUMPH-1 (NCT05929066, 2.339 katılımcı, haftalık 4, 9 ve 12 mg) 80. haftada güçlü bir doz-yanıt gösterdi. Ortalama kilo kaybı 12 mg’da %28,3 (yaklaşık 31,9 kg), 9 mg’da %25,9, 4 mg’da %19,0 oldu. Üç doz da birincil ve temel ikincil sonlanım noktalarını karşıladı. Faz 3 sonucu, sektörün bildiği 2023 faz 2 rakamı %24,2’nin üzerindedir. Ancak faz 2 48 hafta, faz 3 80 hafta sürdü ve farkın bir kısmı süreden gelir. En yüksek dozda da artış sürdü, 9 mg’dan 12 mg’a geçişte kayıp yaklaşık 2,4 puan büyüdü. En düşük doz olan 4 mg kolunda yan etki nedeniyle bırakma plasebodan da düşük gözlendi.

Basına yansıyan %30,3 (yaklaşık 38,6 kg) ise tüm kohortun sonucu değildir. Rakam, başlangıç VKİ’si 35 ve üzeri olup 80. haftayı tamamlayan 532 kişilik, önceden tanımlanmış uzatma alt grubunun 104. hafta sonucudur. Alt grup hem daha ağır hastalardan hem de çalışmayı bırakmayanlardan oluştuğu için seçilim yanlılığı taşır. Başka ilaçların tüm kohort sonuçlarıyla bu yüzden kıyaslanamaz.

Disestezi ve tolerabilite

Glukagon bileşenli üçlü agonistin sınıfa özgü yeni yan etkisi disestezidir, kısaca ciltte karıncalanma, yanma ya da dokunmaya aşırı duyarlılık. Lilly’nin 11 Aralık 2025’te açıkladığı TRIUMPH-4’te (diz osteoartriti ve obezite, 445 randomize hasta, 68 hafta) disestezi 9 mg’da %8,8, 12 mg’da %20,9, plaseboda %0,7 oranında görüldü. Faz 2’de oran %7 civarındaydı. Yan etkiye bağlı bırakma 9 mg’da %12,2, 12 mg’da %18,2, plaseboda %4,0’tı. Aşırı kilo kaybına ve ağrıya bağlı bırakmalar başlangıç VKİ’siyle ilişkiliydi. Çok yüksek kilolu olmayan hastalarda ilaç gereğinden güçlü kalabiliyor.

Etkinlik yine yüksekti. Kilo kaybı 9 mg’da %26,4 oldu. Diz ağrısını ölçen WOMAC (Western Ontario ve McMaster Üniversiteleri osteoartrit indeksi) ağrı skoru en fazla 4,5 puan düştü. Başlangıçtaki yaklaşık 6 puana göre bu yaklaşık %75,8’lik bir azalmadır.

Pharmacy Times’ın Haziran 2026 özetine göre TRIUMPH-1’de en yüksek dozda yan etkiye bağlı bırakma yaklaşık %11,3’tür. Bu oran tirzepatidin SURMOUNT-1’deki bırakma bandına yakındır ve üçlü ajanın "zor tolere edilir" beklentisinden iyi çıktığını düşündürür. NEJM’deki faz 2’de görülen kalp hızı artışı doza bağlıydı, 24. haftada tepe yapıp geriledi.

Ruhsat takvimi ve rakip üçlüler

Pharmacy Times’a göre retatrutid için ruhsat başvurusu 2026’da bekleniyor, ama kamuya açık kesin bir tarih yok. Lilly’nin 2026 ilk çeyrek bülteni retatrutidin tip 2 diyabette ilk pozitif faz 3 sonucunu (HbA1c ve kilo) da duyurdu. Deutsche Bank’ın Şubat 2026 değerlendirmesine göre Lilly, retatrutidi tirzepatide karşı bir üstünlük çalışmasıyla sınamayı planlıyor. Tasarımda doz düşürmeye izin veren esnek bir strateji kullanılacak. Bu yaklaşım, SURMOUNT-5 gibi maksimum tolere edilen dozlu tasarımlardan farklı sonuç verebilir.

Novo Nordisk üçlü agonist yarışına dışarıdan girdi. United Laboratories ile 24 Mart 2025’te duyurulan anlaşmayla UBT251’in Çin anakarası, Hong Kong, Makao ve Tayvan dışındaki küresel haklarını aldı. Novo’nun 2026 ilk çeyrek telekonferansına göre UBT251’in Çin’deki iki faz 3 çalışmasından da pozitif sonuç geldi. Novo ayrıca kendi geliştirdiği iki üçlü agonisti (GLP-1/GIP/glukagon ve GLP-1/GIP/amilin) ilerletiyor, bunların faz 2 verilerinin 2027’de netleşmesi bekleniyor.

Fiyat, kanal ve geri ödeme

İnkretin agonistlerinde manşet büyüme, hacim artışı ile fiyat erozyonunun bileşkesidir. Lilly’nin 2026 ilk çeyrek 8-K dosyasına göre toplam gelirdeki %56 artışın başlıca bileşenleri %65 hacim artışı ve %13 gerçekleşen fiyat düşüşüdür. Lilly bileşenleri toplamsal verir. Hacim ve fiyat birlikte 52 puan eder, kalan yaklaşık 4 puan kur gibi diğer etkilerden gelir. ABD’de gelir %43 arttı, hacim %49 arttı, fiyat %7 düştü. Ama Mounjaro ve Zepbound fiyatları bir defalık olumlu bir indirim (rebate) düzeltmesinden de yararlandı. Bu yüzden %7’lik düşüş temiz bir eğilim göstergesi değildir.

ABD dışında gelir %81, hacim %95 arttı, gerçekleşen fiyat ise %25 düştü. Burada da hacim ve fiyat toplamı (70 puan) gelir artışının altında kalır, aradaki farkı kur gibi diğer etkiler kapatır. Lilly fiyat düşüşünü esas olarak Mounjaro’nun NRDL’ye girmesine bağladı. Mounjaro listeye yalnızca tip 2 diyabet endikasyonuyla, metformin ya da sülfonilüre yetersiz kaldığında kullanılmak üzere girdi ve liste 1 Ocak 2026’da yürürlüğe girdi. Obezite kullanımı cepten ödemeye devam ediyor. ABD dışı hacim neredeyse ikiye katlanırken NRDL’nin geri ödeme fiyatı birim fiyatı sert biçimde aşağı çekti.

ABD’de fiyat birden fazla katmandan oluşur. 6 Kasım 2025’te Beyaz Saray’da duyurulan anlaşmaya göre Medicare’in Ozempic, Wegovy, Mounjaro ve Zepbound için ödediği aylık fiyat 245 dolar, hasta payı 50 dolardır. TrumpRx’te Zepbound ve orforglipron için ortalama aylık başlangıç fiyatı 346 dolardır ve iki yılda 245 dolara inmesi bekleniyor. TrumpRx rakamı doz bazlı bir ortalamadır. Medicare’in 245 doları ise işveren planlarını bağlamayan bir hükümet net fiyatıdır. LillyDirect kanalında kendi ödemeli Zepbound 299 ile 449 dolar arasında satılır. Foundayo’nun 0,8 mg dozu 149 dolar, 14,5 ile 17,2 mg arası dozları 349 dolardır.

Doğrudan hastaya satış kanalı (DTC) kalıcı bir ikinci fiyat katmanı yarattı. Lilly’nin 4 Şubat 2026 telekonferansında verdiği bilgiye göre flakonlar toplam Zepbound reçetelerinin üçte birine, yeni Zepbound başlangıçlarının ise yarısına yakınına ulaştı. LillyDirect platformu 1 milyon hastaya ulaştı ve flakonlar 299 dolarlık giriş fiyatıyla nakit ödeyen hastaların ana kapısı oldu. Lilly 2026’da fiyatta düşük ile orta onlu yüzdelerde erozyon bekliyor. Bu kanal sigortacıların pazarlık gücünü devre dışı bırakır.

Medicare GLP-1 Bridge, 1 Temmuz 2026’da başlayan ve 31 Aralık 2027’ye kadar sürecek geçici bir pilot programdır. NPR’ın Mayıs 2026 haberine göre Wegovy (enjekte ve hap), Zepbound KwikPen ve Foundayo kapsamdadır. Hasta payı dozdan bağımsız olarak ayda 50 dolar sabittir, uygunluk kilo ve sağlık durumuna göre belirlenir. Kapsamda flakon yerine kalem vardır, bu da Lilly’nin kendi ödemeli flakon kanalını Medicare’in dışında bırakır. Kalıcı bir programın 2028’de gelip gelmeyeceği belirsizdir.

Rakip tarafta da manşet rakam yanıltıcıdır. Novo Nordisk’in 6-K dosyasına göre 2026 ilk çeyreğinde satış %24 artışla 96,82 milyar Danimarka kronu oldu. Ama 340B (ABD’de belirli hastanelere indirimli ilaç sağlayan federal program) kapsamındaki 4,2 milyar dolarlık bir defalık karşılık iptali hariç tutulunca sabit kurla satış %4 düştü.

Lisans ekonomisi ve Çin’in rolü

Çin, inkretin agonistlerinde hem en kalabalık rakip havuzu hem de Batılı şirketlerin aday satın aldığı pazardır. Yurt dışına açılım dalgasında sınıfın ve yakın komşusu amilinin tipik anlaşmaları aşağıdadır.

Çin kökenli iki anlaşmada peşin ödeme küçüktür. Regeneron’da oran yaklaşık %4’tür (80 ÷ 2.010). Alıcı düşük maliyetli bir seçenek hakkı alır ve üstüne düşük çift haneli royalti öder. Novo ile United Laboratories anlaşmasında oran %10’dur (200 ÷ 2.000) ve kademeli royalti vardır. Roche ise Danimarkalı Zealand’a 1,65 milyar dolarla çok daha yüksek bir peşin ödedi ve ABD ile AB’de kârı yarı yarıya paylaşmayı kabul etti. Bu tür ödemelerin değerlemesi rNPV yöntemiyle yapılır, her kilometre taşı başarı olasılığıyla indirgenir.

Pfizer’ın Metsera için Eylül 2025’teki ilk teklifi 4,9 milyar dolar peşin ve hisse başına 22,50 dolar CVR (koşullu değer hakkı) idi. Novo’nun rakip teklifinin ardından nihai fiyat hisse başına 65,60 dolar nakit artı 20,65 dolar CVR, toplam 86,25 dolar oldu. Yaklaşık 10 milyar dolarlık toplam, CVR’lerin tamamen ödendiği azami değerdir. Metsera yönetimi FTC’nin Novo’nun teklif yapısına dair rekabet hukuku uyarısını gerekçe gösterdi. İşlem yapısı riski bu süreçte fiyat kadar belirleyici oldu.

Çin’in rolü iki yönlüdür. Lilly’nin Innovent’e lisansladığı mazdutid, Çin’de sınıftaki ilk onayı aldı. Ters yönde Çinli geliştiriciler, inovatif ilaç dönüşümünün parçası olarak HRS9531, HS-20094 ve UBT251 gibi adaylarını Batı’ya lisanslıyor. Yurt içinde dağıtım ise RAY1225 örneğindeki gibi Qilu benzeri büyük satış ağlarına devrediliyor.