Derin Okuma — Film Kaplama

Kapsülün içindeki görünmez zırh

Elinde bir tablet tuttuğunu düşün. Yüzeyi pürüzsüz, rengi tekdüze, tadı nötr. Oysa o tabletin içinde aktif madde, dolgu, bağlayıcı ve kaydırıcı var. Senin gördüğün tek şey, hepsini örten ince bir film. Kalınlığı saç telinin yirmide biri kadar. Ağırlığı tabletin toplamının yüzde ikisi ile dört arasında değişir.

Kabuk süs değil. Mide asidinde çözünmesi gereken bir ilaç bağırsakta çözülürse etkisiz kalır. Bağırsakta çözünmesi gereken bir ilaç midede patlarsa hem hasta zarar görür hem doz boşa gider. Film kaplama, aktif maddenin nerede ve ne zaman serbest kalacağını belirleyen kapıdır.

Peki o kapıyı kim, nasıl kuruyor?

Tambur dönerken ne oluyor

Film kaplamanın kalbi, yatay eksende dönen delikli bir tamburdur. İçine 200 ile 800 kilogram arası tablet yüklenir. Tambur dönerken tabletler sürekli birbirine sürtünür, yüzeyleri tazelenir. Üstten püskürtme tabancaları polimer çözeltisini sis halinde bırakır. Alttan sıcak hava üflenir, çözücü buharlaşır, polimer tabletin üzerine ince bir katman olarak yapışır.

Işin dengesi üç değişkende saklı. Giriş hava sıcaklığı genelde 50 ile 75 derece arasında tutulur. Püskürtme debisi tablet yüzeyini ıslatacak kadar yüksek, yapıştıracak kadar düşük olmalı. Tambur dönüş hızı ise tabletlerin düşme yüksekliğini belirler. Hava çok sıcaksa çözelti tablete varmadan kurur, toz halinde savrulur. Hava çok soğuksa tablet yüzeyi ıslak kalır, tabletler birbirine yapışır.

Üç değişkenin penceresi dardır. Sıcaklıkta 5 derecelik sapma, partiyi hurdaya çevirebilir. Tambur hızı 8 devir/dakikanın altına inerse tabletler yatakta kalır, üst yüzleri kaplanır alt yüzleri çıplak kalır. 14 devir/dakikayı geçerse tabletler savrulur, tabancaya çarpar, kenarları kırılır.

Peki bu üç değişken birbirinden bağımsız mı? Değil. Püskürtme debisini artırdığında yüzeydeki ıslak film kalınlaşır, buharlaşma yükü artar, giriş havasını da yükseltmen gerekir. Hava sıcaklığını yükselttiğinde tablet yüzeyi daha çabuk kurur, püskürtülen damlacıkların yayılma süresi kısalır. Üç değişken tek bir denge noktasında buluşur. Birini oynatırsan diğer ikisini de kaydırırsın.

Kritik eşik, çözeltinin tablete değdiği andaki yüzey sıcaklığıdır. Sıcaklık çözücünün kaynama noktasının altında kalırsa film ıslak yayılır, üstünde kalırsa damlacık tablete yapışmadan kurur. Su bazlı sistemlerde bu pencere genelde 38 ile 45 derece arasındadır. Organik çözücülü sistemlerde alt sınır daha aşağı iner çünkü çözücü daha uçucudur.

Tambur içindeki tablet yatağı da homojen değildir. Kenarlara yakın tabletler daha çok hava alır, merkezdekiler daha az. O yüzden tambur hızı, tabletlerin düzenli bir perde halinde düşmesini sağlayacak kadar yüksek olmalı. Püskürtme tabancası ile yatak arasındaki mesafe de kritiktir. 15 santimetrenin altına inerse damlacıklar tablete yayılmadan kurur. 25 santimetreyi geçerse çözelti yarı yolda buharlaşır, tambur duvarına yapışır.

Bir de tabanca sayısı ve dizilimi var. Geniş tamburlarda tek tabanca yatağın sadece bir dilimini ıslatır. 4 ile 8 tabanca, tambur genişliği boyunca eşit aralıkla dizilir. Tabancaların açısı yatağın düşüş bölgesini hedeflemelidir. Açı kayarsa tabletlerin bir kısmı kuru kalır, kaplama kalınlığı partide yüzde 30'a kadar sapabilir.

Polimer seçimi neden her şeyi değiştirir

Kaplama çözeltisinin yüzde 10 ile 20'si polimerdir, geri kalanı su veya organik çözücüdür. Kullanılan polimer, filmin davranışını baştan yazar. Hidroksipropil metilselüloz suda çözünür, midede dağılır, hızlı salım isteyen tabletlerde tercih edilir. Etil selüloz suda çözünmez, bağırsakta bile zor dağılır, uzatılmış salım için kullanılır.

Enterik kaplama bambaşka bir katmandır. Metakrilik asit kopolimerleri mide asidinde çözünmez, pH 5,5'in üzerine çıkınca çözülmeye başlar. Bağırsağa ulaşana kadar film bütün kalır. Eşik, aktif maddenin mide asidine dayanıksız olduğu durumlarda hayat kurtarır.

Polimerin çözünme pH'ı, karboksil grubu sayısıyla ayarlanır. Metakrilik asit ile metil metakrilat oranı değiştikçe eşik kayar. Yüzde 50 karboksil içeren bir kopolimer pH 5,5'te açılır. Yüzde 30 içeren aynı aileden bir polimer pH 7'ye kadar dayanır, kolonda çözülür. İki polimer aynı rafta durur, aynı tamburda işlenir, ama hedef organları farklıdır.

Film kalınlığı da salım hızını doğrudan belirler. Uzatılmış salım tabletlerinde kaplama ağırlığı yüzde 10 ile 20 arasına çıkabilir. Kalınlık arttıkça çözücünün aktif maddeye ulaşma yolu uzar, salım yavaşlar. Difüzyon mesafesi iki katına çıkarsa salım süresi de kabaca iki katına çıkar. O yüzden aynı formülün farklı dozları, farklı kaplama kalınlığı gerektirir.

Plastikleştirici dediğimiz katkı maddesi filmin esnekliğini ayarlar. Polietilen glikol veya trietil sitrat, polimer zincirlerinin arasına girip onları kayganlaştırır. Plastikleştirici olmadan film kururken çatlar. Fazlası ise filmi yapış yapış bırakır, tabletler depoda birbirine yapışır.

Oran genelde polimer ağırlığının yüzde 10 ile 30'u arasındadır. Alt sınırın altına inersen film kırılganlaşır, tablet kırıldığında kaplama da çatlar. Üst sınıra çıkarsan camsı geçiş sıcaklığı düşer, film oda sıcaklığında yumuşak kalır, depoda bloklaşma başlar. Camsı geçiş sıcaklığı, polimerin katı ile yumuşak arasındaki sınırıdır. Sıcaklığın altında film sert, üstünde lastiksi davranır.

Pigment ve opaklaştırıcı da aynı çözeltiye girer. Titanyum dioksit filmi beyaz yapar, ışığa duyarlı aktif maddeleri korur. Demir oksit sarı veya kırmızı ton verir. Pigment oranı yüzde 20'yi geçerse film matlaşır, yüzey pürüzlü kalır. Altına inerse renk tekdüze olmaz, tabletler arasında ton farkı doğar.

Çözücü, çözelti ve kuruma fiziği

Su bazlı kaplama ile organik çözücülü kaplama arasındaki fark, sadece çevre değil, hız meselesidir. Suyun buharlaşma ısısı yüksektir, kuruması yavaştır, tambur süresi uzar. Organik çözücüler hızlı buharlaşır ama patlama riski taşır, tesisin patlama korumalı bölgede olmasını gerektirir.

Çözeltinin katı madde oranı, kaç katman gerektiğini belirler. Yüzde 15 katı madde içeren bir çözeltiyle 3 mikrometre kalınlık elde etmek için kabaca 20 mikrometre ıslak film bırakmak gerekir. Kuruma sırasında bu kalınlığın yüzde 85'i uçar gider. Geriye kalan, senin gördüğün o ince kabuktur.

Kaplama süresi partiye göre 1 ile 4 saat arasında değişir. Sürenin sonunda tablet ağırlığı yüzde 2 ile 4 artmış olmalıdır. Artış, filmin kalınlığının dolaylı ölçüsüdür. Azsa film ince kalır, koruma zayıflar. Fazlaysa tablet şişer, çatlama riski doğar.

Kuruma tek kademede olmaz. Çözücü önce yüzeyden buharlaşır, film kabuk bağlar. Sonra çözücü içten dışa doğru göç eder, kabuğun altından sızar. Ikinci kademe yavaştır ve filmde iç gerilme yaratır. Gerilme çok yükselirse film kuruma sırasında çatlar. Yavaş kurutma, hızlı kurutmadan daha sağlam film verir.

Nem de bir değişkendir. Ortam nemi yüzde 40'ın üstüne çıkarsa su bazlı çözelti tablete yapışmadan emilir, film incelir. Yüzde 20'nin altına inerse çözücü çok hızlı uçar, damlacık tablete yayılmadan donar. Kaplama odaları bu yüzden nem kontrollü çalışır, genelde yüzde 30 ile 50 arasında tutulur.

Çözelti hazırlığı da ayrı bir sanattır. Polimer tozu, yüksek devirli karıştırıcıda suyun içine yavaşça serpilir. Topaklanma olursa çözelti süzgeçten geçirilir, çünkü çözülmemiş polimer parçası filmde kabarcık bırakır. Çözelti kullanılmadan önce 2 ile 12 saat arası dinlendirilir. Sürede hava kabarcıkları yüzeye çıkar, polimer zincirleri tam açılır. Dinlendirilmemiş çözelti, püskürtmede düzensiz damlacık verir.

Püskürtme basıncı da sonucu belirler. 1 barın altında damlacıklar iri kalır, film pürüzlü olur. 3 barı geçerse çözelti çok ince dağılır, tablete ulaşmadan kurur. Damlacık boyutu 20 ile 60 mikrometre arasında olmalıdır ki hem yayılsın hem hemen kurumasın. Boyut, tabanca memesi çapı, basınç ve çözelti viskozitesinin kesişiminde tutulur.

Piyasa Hafızası

2019 yılında, ABD'de valsartan etken maddeli tansiyon ilaçlarında bir kirlilik tespit edildi. Sorun aktif maddede değil, onu üreten tedarik zincirinin bir halkasındaydı. Bazı üreticiler, aynı reaktörde başka bir ürünü de işlemiş, çapraz bulaşma olmuştu. N-Nitrozodimetilamin adı verilen bu safsızlık, uzun süreli maruziyette kanserojen sınıfına giriyordu.

Geri çağırma dalgası onlarca ülkeye yayıldı, milyonlarca kutu raftan çekildi. Olayın dersi kaplamayla sınırlı değildi ama kaplamayı da vurdu. Aynı hattı paylaşan ürünler, aynı çözücü tankını kullanan partiler, aynı tamburu dolduran tabletler birbirine bağlı hale geldi. Bir halkadaki kirlilik, tüm zinciri zehirleyebiliyordu.

Küçük Bir Hesap

Aşağıdaki tablo, 500 kilogramlık temsili bir kaplama partisinin ekonomisini gösterir. Sayılar temsili, mantık gerçek.

Duyarlılık burada başlıyor. Parti 500 kilogram yerine 200 kilograma düşerse, işçilik ve enerji sabit kaldığı için kilogram başına maliyet iki katına yaklaşır. Küçük partiler, kaplamayı orantısız pahalı yapar. Tersine, parti 800 kilograma çıkarsa maliyet kilogram başına 4 TL'nin altına iner ama tambur kapasitesi ve kuruma süresi sınırı devreye girer.

Bir de fireyi düşün. Yüzde 3 fire veren bir parti, 15 kilogram tabletin hurdaya gittiği anlamına gelir. Fire, toplam maliyetin yaklaşık yüzde 5'ini siler. Kaplama parametrelerindeki küçük bir sapma, kar marjını doğrudan yer.

Okuma çerçevesi

Film kaplama, ilaç üretiminin en görünmez ama en belirleyici adımlarından biridir. Üç ders çıkarabilirsin.

1. Film, aktif maddenin kaderini belirler. Doğru polimer, doğru kalınlık, doğru pH eşiği olmadan en iyi formülasyon bile işe yaramaz.

2. Parametre penceresi dardır. Sıcaklıkta 5 derece, debide küçük bir sapma, tüm partiyi çöpe atar. Kaplama, toleransın değil disiplinin işidir.

3. Ekonomi ölçekle konuşur. Küçük partiler pahalıdır, büyük partiler verimlidir ama kapasite sınırına çarpar. Doğru parti büyüklüğü, kimyadan çok matematik meselesidir.

Tablet ağzına girdiğinde kimse o 40 mikrometrelik filmi düşünmez. Oysa ilacın işe yarayıp yaramayacağı, tam o görünmez kabuğun ne kadar iyi kurulduğuna bağlıdır.